静脉血栓栓塞症（VTE）患者抗凝药物的“肾重”选择
罗晶晶，吴新安，戎成婷慢性肾脏病（CKD）是指肾损伤或肾功能减退至少持续3个月，肾损伤是指病理学异常，可由肾活检或影像学检查证实。病因多样，如糖尿病、药物中毒、自身免疫性疾病、尿路梗阻、肾移植等。一般肾功能减退是指肾小球滤过率（GFR）下降，可通过血清肌酐公式来计算。肾脏病的进展通常会通过GFR进行分期，见图1。
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| 图1 基于eGFR的CKD分期图 |
深静脉血栓形成（DTV）是常见的周围血管疾病，可能导致肺栓塞，DVT和肺栓塞合称为静脉血栓栓塞症（VTE），会严重影响患者的生活质量和生命健康。抗凝治疗是VTE患者的治疗关键，而CKD患者较健康人群，其VTE的发病率、复发率及相关出血风险会更高。因此抗凝药物的合理使用显得尤为重要。常用的抗凝药物，见图2。
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| 图2 常用的抗凝药物图 |
1 华法林：华法林是最常用的口服抗凝药之一，因其代谢通过肝细胞色素P450（CYP450）酶，不依赖肾脏，所以一直是CKD患者，尤其是终末期肾病患者长期服用抗凝药物的首选[1]。但因华法林在eGFR＜30的CKD患者中，平均血药浓度是健康患者的1.6倍，半衰期延长了20%，出血风险也高于非CKD患者。而且在抗凝过程中可能会并发较严重的华法林相关肾病（WRN），WRN是过度抗凝引起的急性肾损伤，其发生率为非CKD患者的2倍，因此在应用过程中，应频繁监测INR、TTR和肾功能，并密切关注出血风险。
2 直接口服抗凝药物（DOACs）：DOACs 在起效、半衰期、药物相互作用、出血风险、实验室监测频率等方面都较华法林有优势，因此对于轻至中度即eGFR≥30患者，DOACs可能更安全、方便。DOACs抑制Xa因子或凝血酶，因不同DOACs的代谢途径及在肾脏的清除率不同，所以，合并CKD的VTE患者中，需个体化选用DOACs药物及确定剂量[2]。
（1） DOACs。
（2） 利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群酯对于eGFR＞50的CKD合并VTE患者的抗凝治疗，无需调整剂量；除达比加群酯对于eGFR＜30的患者禁用；利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班对于eGFR＜15的患者，为禁用。如担心血药浓度异常升高或降低，有条件的医疗机构，可进行药物浓度检测。艾多沙班较难被透析清除，因此不推荐用于透析患者。达比加群酯对于透析患者，因尚无合适的剂量推荐，对于已经使用达比加群酯的患者，在透析后需要补充适当剂量或换用其他抗凝药物。
具体DOACs推荐剂量，见图3。
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| 图3 具体DOACs推荐剂量图 |
3 胃肠外抗凝药物
（1）普通肝素：普通肝素半衰期短，甚至在严重肾功能不全患者中，停药后其抗凝效果也能在1~4 h内快速消除。同时，普通肝素可以使用鱼精蛋白快速拮抗。VTE合并CKD患者可使用普通肝素，但需根据APTT调整剂量。
（2） 低分子肝素：这类药物主要经肝脏代谢和肾脏排泄，不同分子量的LMWH在肾脏中的清除情况略有不同。随着eGFR的下降，LMWH排泄减弱，可能在体内蓄积，尤其在CKD4-5期患者中，因此需要监测抗Xa因子活性。
（3） 阿加曲班：阿加曲班是直接凝血酶抑制剂，能可逆地与凝血酶活性位点结合，其抗血栓作用不需要抗凝血酶Ⅲ辅助。主要用于CKD合并VTE患者在应用肝素或LMWH过程中发生的血小板减少症（HIT）的患者。且随着eGFR越低，阿加曲班需要的剂量越小。
胃肠外抗凝药物的推荐剂量和监测措施，见图4
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| 图4 胃肠外抗凝药物的推荐剂量和监测措施图 |
4 对于透析患者，初始抗凝可选择普通肝素、LMWH、低剂量利伐沙班、阿哌沙班；长期抗凝可选择低剂量利伐沙班、低剂量阿哌沙班或华法林。
[1] 陈跃鑫,都丽萍,张丽新,等.静脉血栓栓塞症合并慢性肾脏疾病的抗凝治疗微循环专家共识[J].血管与腔内血管外科杂志,2021,7(1):1-13.
[2] Chong DT, Andreotti F, Verhamme P, et al. Direct Oral Anticoagulants in Asian Patients with Atrial Fibrillation: Consensus Recommendations by the Asian Pacific Society of Cardiology on Strategies for Thrombotic and Bleeding Risk Management. Eur Cardio,2021,16:e23.