3月15日晚，国家卫健委及国家中医药管理局发布了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）》（以下简称《方案》）。
在最新版《方案》中，推荐了两款“新冠特效药”——安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液和奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（Paxlovid）[1]。
接下来，我们一起看看，全球范围内，都有哪些“新冠特效药”，它们的效果如何。
我国国家药品监督管理局（NMPA）已批准的“新冠特效药”2款，此次也都在《方案》中被推荐用于抗新冠病毒治疗。
（表1 我国NMPA批准使用的“新冠特效药”[2,3]）
放眼全球，还有其他多款药物获得了美国食品和药品管理局（FDA）和欧洲药品管理局批准，具体情况如下表所示。
（表2 国外已批准但目前未在我国上市的“新冠特效药”[4]）
（注：表格未包含已撤销批准的药物（bamlanivimab）和世界卫生组织（WHO）明确建议不再用于抗新冠病毒治疗的药物（瑞德西韦））
小分子口服药：抑制病毒复制，感染早期用药效果好
Paxlovid是由小分子药物PF-07321332和利托那韦组成。其中，PF-07321332靶向的是新冠病毒的M蛋白（病毒进行复制必需的一种酶），能够抑制新冠病毒在人体内增殖。
而利托那韦之前主要作为一个“抗艾滋病药”为人熟知，其实它对包括新冠病毒在内的大部分病毒都有作用，能够破坏病毒中酶的正常功能，使病毒无法完成组装和释放[5]。
Paxlovid把两者“强强联合”，能够更强效地阻止新冠病毒复制。
从作用机制可以看出，通过抑制病毒的蛋白酶，Paxlovid能明显减轻新冠病毒的感染症状，但难以彻底杀死病毒。因此，在感染早期，及早服药，效果更好。
（Paxlovid的作用机制，图片来源：Nature）
另一个小分子口服药——Molnupiravir，虽然目前在我国尚未获批，但它是全球首个口服抗新冠病毒药物。通过靶向于RNA依赖性RNA聚合酶(RdRp)，它能“欺骗”新冠病毒，诱导错误突变的产生，抑制新冠病毒的复制（如下图所示）。
（Molnupiravir的作用机制，来源：Nat Struct Mol Biol）
因此，在感染初期，病毒量还不多的时候用这个药，能起到不错的效果。但如果到了感染后期，病毒数量已经很多了，那时再用这个药，很可能就收效甚微[6]。
单抗：阻断病毒侵入人体细胞并清除感染细胞
BRII-196/BRII-198是我国自主研发的首款抗新冠病毒药物。和上述的口服药不同，这种药需要静脉注射。
BRII-196/BRII-198不仅能阻断新冠病毒感染人体，起到中和作用；还能促进机体清除被病毒感染的细胞。
（BRII-196/BRII-198中和抗体作用机制，来源：Nat Rev Immun）
单抗类药物的优势在于用药后起效快，即便不在感染初期用药，也能发挥很好的效果。
但如果病毒通过某些变异使抗体无法识别出它，难以阻断和展开有效攻击，治疗效果会打折扣。
可喜的是，对于目前流行的奥密克戎变异株，已有研究证实，BRII-196/BRII-198是有效的。
一个药物的研发，需要经历漫长的周期和巨大的研发投入。
以抗新冠病毒药物为例，研究者需要先弄清楚新冠病毒感染人体细胞的途径，再针对性地筛选可能有效的药物，从动物实验开始做起，逐步推进到3期临床试验。据此推测，研究周期可能要10年之久，研发花费可能高达数十亿美元。
但从发现新冠病毒至今，也不过两年有余。上述新冠特效药之所以能在如此短的时间内出现，是源于“美好的意外”。之所以这么说，是因为Molnupiravir和Paxlovid最初都不是专门为新冠研发的。
以Molnupiravir为例，它最初是一个针对委内瑞拉马脑炎病毒（VEEV）的药物。从2015年开始，它被用于治疗流感病毒、呼吸道轮状病毒等多种病毒治疗，并被发现对冠状病毒有效。
在新冠病毒出现后，就有研究者尝试验证Molnupiravir对新冠病毒的效果，结果显示，该药的确能够缩短新冠病毒在人体的感染时间，并在后续的临床研究中证明了治疗的有效性[5]。
Paxlovid （PF-07321332/利托那韦）的故事也很类似。早在2002年，研究者就尝试用PF-07321332来治疗非典（SARS）。在研究中，PF-07321332展示出了对病毒的抑制作用。但随着非典疫情的结束，研究也就随之搁浅了。
在新冠肺炎疫情爆发后，研究者再次想起来PF-07321332，在发现其对引起新冠病毒COVID-19的罪魁祸首SARS CoV-2也有抑制作用后，将其进行了改造，并与广谱抗病毒药利托那韦联合，制成了Paxlovid[6]。
我国原研的安巴韦单抗注射液/罗米司韦单抗注射液（BRII-196/BRII-198），则是专门针对新冠病毒筛选出来的。
据研究人员介绍，根据从新冠康复期患者外周B细胞成功调取了一对高活性的中和抗体，经过一系列的筛选、评估、优化和修饰后，最终研制出了BRII-196和BRII-198。
这两个最有效抗体被研究人员组合在了一起，形成BRII-196/BRII-198。
1. 奈玛特韦片/利托那韦片组合包装（Paxlovid）
在研究中，在症状出现3天内给予Paxlovid治疗的389个患者中，有3人入院治疗，无人死亡。而使用安慰剂的389个患者中，有27人入院，7人死亡。对比数据后发现，Paxlovid使COVID-19相关的住院或全因死亡风险降低89%[5]。
随后，Paxlovid也获得美国FDA批准用于COVID-19感染者（≥12岁儿童及成人）的治疗。
2. 安巴韦单抗/罗米司韦单抗注射液（BRII-196/BRII-198）
研究显示，在症状出现后5天内或症状出现后6至10天，接受安巴韦单抗/罗米司韦单抗治疗的患者中，有2%进展为住院或死亡，而安慰剂组为11%。
进一步观察显示，治疗产生的抗体，可在人体内存留9~12个月，对预防感染也有一定作用[7]。
下表列出了我国已批准并写入《方案》的两个“新冠特效药”的有效性数据。
（表3 我国已批注的“新冠特效药”有效性及副作用数据）
（注：使用安慰剂的患者副作用比使用“特效药”的患者还更多，这意味着新冠的副作用比药物更严重）
通过数据不难发现，此次写入第九版《方案》的两个“新冠特效药”，在降低住院/死亡风险上，能达到80%及以上的效果。
与其他被国外批准的药物相比，例如大名鼎鼎的molnupiravir，对住院/死亡风险的降低在30%~50%之间，这两个药明显更优[6]。
Paxlovid这类口服小分子药物，在感染初期用药，效果很好。但如果感染一周后再用药，口服药效果就没那么好了。
对于这类患者，采用中和抗体的效果会更好，抗体能对入侵体内的病毒实施有效狙击。
另外，口服小分子药和中和抗体的适用人群范围也不完全相同。Paxlovid获批用于病情为轻至中度的成人患者，这些患者具有一些可能导致新冠进展成重症的高风险因素，例如高龄、有糖尿病、心血管疾病等。
而BRII-196/BRII-198则适用于12岁以上的青少年及成人。
可见，Paxlovid和BRII-196/BRII-198这两个“新冠特效药”，彼此形成互补，兼顾不同感染阶段和不同人群，形成更全面的保护。
新药的开发也并非一帆风顺。在上述药物不断被证实有效时，也有一些药物遭遇了失败。
雄激素受体拮抗剂普克鲁胺，虽然曾在早期研究中显示出了对新冠病毒的抑制作用，但在2021年12月还是因为3期试验结果未能达到预期而宣告失败。
曾经承载了无数人希望的瑞德西韦，在2020年5月就获得了FDA批准，但进一步试验后发现，其只对轻症患者有一定效果，对重症患者几乎无效，而被WHO建议不再用于抗新冠病毒治疗。
但这阻碍不了研究者对“新冠特效药”的持续探索，除了上面提到的，目前在研的“新冠特效药”还有：
罗氏/Atea的嘌呤核苷酸前药AT-527
舒泰神的STSA-1002注射液、STSA-1005注射液
君实生物新冠中和抗体JS016、JS026，新冠口服药VV116
翰宇药业新冠多肽鼻喷剂
国药集团的COVID-19人免疫球蛋白（pH4，即“新冠特免”），是全球首款采用新冠灭活疫苗免疫后血浆制备的新冠特异性治疗药物
日本盐野义制药的口服药Ensitrelvir（S-217622）
……
这些研究中很可能会继续诞生出更多的“新冠特效药”，帮助我们有效对抗疫情。
“新冠特效药”虽好，但只有“特效药”可不够。“新冠特效药”与新冠疫苗是双保险，疫苗保护我们不受感染，而“新冠特效药”可以降低感染后出现重症和死亡的概率。
因此，即便有了“新冠特效药”，我们还是应该在生活中做好个人防护——戴口罩、勤洗手、保持距离、做好个人健康监测和行程记录。
最重要的，别忘了完成疫苗接种。
审稿专家：宋建新
华中科技大学同济医学院附属同济医院 感染病学教研室主任医师
参考文献
[1].国家卫生健康委员会办公厅 国家中医药管理局办公室. 2022. 新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）.
[2].https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypjgdt/20211208212528103.html
[3].https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/yqyjzxd/yqyjxd/20220212085753142.html
[4].https://www.drugs.com/condition/covid19.html#treatments
[5].https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-oral-antiviral-treatment-covid-19
[6].https://www.drugs.com/molnupiravir.html
[7].安巴韦单抗注射液说明书/罗米司韦单抗注射液说明书
作者：叶译楚 | 编辑：吴维、张杰
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