我国成人糖尿病患病率已达11.2%，其中2型糖尿病（T2DM）占比超过90%[1]。尽管T2DM的具体发病机制尚未完全阐明，胰岛β细胞功能缺陷和胰岛素抵抗被认为是T2DM最基本的病理生理学特征[2]，也一直是临床治疗及药物研发的重难点。今天药师带大家认识一种可有效改善胰岛素抵抗的新型胰岛素增敏剂——“西格列他钠”。
西格列他钠是什么药？
西格列他钠（Chiglitazar Sodium），商品名“双洛平”，是我国自主研发并拥有自主知识产权的1类创新降糖药，也是全球首个过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）全激动剂，于2021年10月在我国获批上市，单药适用于配合饮食控制和运动，改善成人T2DM患者的血糖控制[3-4]。
PPAR是什么？
PPAR是体内核受体家族中的一组核受体蛋白，包含α、γ和δ三种亚型，被特定配体或激活剂激活后，可启动核内靶基因的转录，对糖脂及能量代谢等进行调控。
西格列他钠与传统胰岛素增敏剂的区别
传统胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类（TZD）降糖药（如罗格列酮、吡格列酮）通过激活PPARγ，增加靶细胞对胰岛素的敏感性，从而起到改善胰岛素抵抗、降低血糖的作用，虽然降糖效果确切，但该类药品常导致体重增加和液体潴留（水肿），且可增加骨折和心力衰竭风险[1]，临床使用受限。
新型胰岛素增敏剂西格列他钠能同时适度激活PPARα、γ和δ受体，对三种亚型的激活相对平衡，减轻了单一且过度激活PPARγ导致的潜在不良反应，诱导与胰岛素敏感性、脂肪酸氧化、能量转化和脂质转运等功能相关的靶基因表达，抑制与胰岛素抵抗相关的PPARγ受体磷酸化，兼具PPARγ/δ激动剂的胰岛素增敏作用PPARα激动剂（如贝特类药物）的调脂作用[2-4]，实现对糖脂及能量代谢的综合调控。
西格列他钠的有效性与安全性
根据西格列他钠的两项上市前临床研究（CMAP和CMAS研究）[5-6]，有效性方面，西格列他钠可显著降低T2DM患者的糖化血红蛋白水平且优效于安慰剂组、非劣效于西格列汀组；还可明显降低T2DM患者的空腹血浆胰岛素、胰岛素抵抗指数及血浆游离脂肪酸水平，增加HOMA-β的效果优于安慰剂或西格列汀。安全性方面，使用西格列他钠的患者低血糖、体重增加、水肿不良事件整体发生率低，多以轻度为主，安全耐受性良好。
西格列他钠的用法用量
西格列他钠单药治疗的推荐剂量为32 mg（2片），每日1次，口服，不受进食限制。对于需要加强血糖控制且耐受32 mg 每日1次的患者，剂量可增加至48 mg（3片），每日1次。
特殊人群如何使用西格列他钠
特殊人群使用西格列他钠的用药建议，见表1。
表1 特殊人群使用西格列他钠的用药建议
西格列他钠使用过程中的注意事项
结合西格列他钠现有临床试验结果以及已上市的PPARα和PPARγ单激动剂药物情况，使用西格列他钠的注意事项，见表2。
表2 使用西格列他钠的注意事项
小结
西格列他钠是一种全新机制的胰岛素增敏剂，可同时激活PPARα、γ、δ受体，减轻胰岛素抵抗，有效控制血糖并改善T2DM患者常伴发的血脂及能量代谢紊乱，且安全性良好，为广大糖友们提供了新的治疗选择。但由于上市时间短，仍需对该药的适应人群、适应证、安全性、有效性及心血管获益等方面进一步开展临床研究，这对确定其在糖尿病治疗方案中的层次定位具有重要意义，也能为临床合理用药提供更多循证依据。
参考文献
[1]中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[J]. 国际内分泌代谢杂志,2021,41(5):482-548.
[2]中华医学会糖尿病学分会胰岛β细胞学组. 2型糖尿病胰岛β细胞功能评估与保护临床专家共识[J]. 中华糖尿病杂志,2022,14(6):533-543.
[3]西格列他钠片说明书[EB/OL]. (2021-10-19) [2022-11-26]. https://drugs.dxy.cn/drug/MhpHn7WH1VulEtKjoINIig.
[4]国家药监局. 国家药监局批准西格列他钠片上市[EB/OL]. (2021-10-19) [2022-11-26]. https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/ypqxgg/gggzjzh/20211019084315169.html.
[5]Ji L, Song W, Fang H, et al. Efficacy and safety of chiglitazar, a novel peroxisome proliferator-activated receptor pan-agonist, in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial (CMAP)[J]. Science Bulletin,2021,66(15):1571-1580.
[6]Jia W, Ma J, Miao H, et al. Chiglitazar monotherapy with sitagliptin as an active comparator in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, phase 3 trial (CMAS)[J]. Science Bulletin,2021,66(15):1581-1590.
作者简介
王庆 陆军军医大学第二附属医院药剂科主管药师、内分泌专业临床药师
刘丹 陆军军医大学第二附属医院药剂科主管药师
杨自豪 陆军军医大学第二附属医院药剂科主管药师