什么是NMN？

β-烟酰胺单核苷酸 ( NMN ) 是一种天然存在的分子，存在于所有生命形式的每个活细胞中。在分子水平上，它属于一类称为核苷酸的分子，是 RNA 和 DNA 的组成部分。在结构上，NMN 由三个主要化学基团组成：磷酸基团、核糖和烟酰胺基（见上图）。NMN 直接转化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)，从而提高 NAD+ 水平，这就是 NMN 有时被称为 NAD+ 增强剂的原因。

使用 NMN 增强 NAD+ 的重要性

NAD+ 是体内含量仅次于水的分子，是生命所必需的。NAD+ 是一种辅酶——酶发挥作用所需的“辅助”分子。酶是一种特殊类型的蛋白质，可以使化学反应更快。例如，如果没有酶，一些生物反应将需要23 亿年才能完成。因此，如果没有酶，生命可能不会存在。

重要的是，随着年龄的增长，以及在肥胖、心血管疾病、神经退行性疾病和肌少症（与年龄相关的肌肉萎缩）等慢性疾病的情况下，NAD+ 会下降。因此，在这种情况下，使用 NMN 等 NAD+ 前体恢复 NAD+ 水平可能会减轻衰老的不良影响，甚至预防或逆转慢性疾病。目前，越来越多的科学证据支持在动物模型和人类中增强 NAD+ 的抗衰老和延长寿命作用。

NAD+ 激活 Sirtuins

NAD+ 为一类称为去乙酰化酶的关键酶提供燃料。Sirtuins 被一些人称为“细胞的守护者”，因为它们在修复 DNA 和支持线粒体健康方面发挥着积极作用。线粒体被称为细胞的动力室，因为它们产生称为 ATP 的细胞能量。不健康的线粒体产生较少的 ATP，从而导致细胞死亡。由于过度的 DNA 损伤也会导致细胞死亡，sirtuins 通过修复 DNA 和保持线粒体原始状态来促进细胞存活。

正如哈佛大学遗传学家兼 NAD+ 研究员 David Sinclair 所说，随着年龄的增长，我们会失去 NAD+，“由此导致的 Sirtuin 活性下降，被认为是我们的身体在年老时而不是在年轻时患上疾病的主要原因。” 他认为，增加 NAD+ 水平（包括衰老过程中的 NMN）可能会减缓或逆转某些衰老过程。

除了 NMN 之外，多酚（促进长寿的植物性分子、运动和热量限制）在不营养不良的情况下消耗更少的热量也可以提高 NAD+ 水平并激活 Sirtuins。除了提高细胞存活率和保护 DNA（基因组稳定性）之外，sirtuins 还具有许多益处。Sirtuins 通过改善胰腺的胰岛素分泌、促进肝脏的脂肪代谢和提高肝脏葡萄糖的产生来预防糖尿病和脂肪肝。Sirtuins 还可以预防肌肉减少症、神经退化和脂肪组织增加。

NAD+ 在线粒体中充当辅酶

NAD+ 在代谢过程中发挥着特别积极的作用，例如糖酵解、TCA 循环（又名克雷布斯循环或柠檬酸循环）和电子传递链，电子传递链发生在我们的线粒体中，是我们获取细胞能量的方式。

作为配体，NAD+ 与酶结合并在分子之间转移电子。电子是细胞能量的原子基础，通过将电子从一个分子转移到下一个分子，NAD+ 通过类似于电池充电的细胞机制发挥作用。当消耗电子来提供能量时，电池就会耗尽。如果没有升压，这些电子就无法返回到它们的起点。在细胞中，NAD+ 充当这种助推器。通过这种方式，NAD+可以降低或增加酶活性、基因表达和细胞信号传导。

NAD+ 有助于控制 DNA 损伤

随着生物体年龄的增长，由于辐射、污染和不精确的 DNA 复制等环境因素，它们会产生 DNA 损伤。根据目前的衰老理论，DNA损伤的积累是衰老的主要原因。几乎所有细胞都含有修复这种损伤的“分子机制”。该机器消耗 NAD+ 和能量分子。因此，过度的 DNA 损伤会耗尽宝贵的细胞资源。

一种重要的 DNA 修复蛋白 PARP（聚（ADP-核糖）聚合酶）依赖 NAD+ 发挥作用。老年人的 NAD+ 水平下降。正常衰老过程导致 DNA 损伤累积，导致 PARP 增加，从而导致 NAD+ 浓度下降。线粒体中任何进一步的 DNA 损伤都会加剧这种消耗。

为什么我们应该关心 NAD+

自 1906 年发现 NAD+ 以来，该分子因其在体内的丰富性及其在保持我们身体运转的分子途径中的关键作用而受到科学家的关注。在动物研究中，提高体内 NAD+ 水平在代谢和年龄相关疾病等研究领域显示出有希望的结果，甚至显示出一些抗衰老特性。与年龄相关的疾病，如糖尿病、心血管疾病、神经退行性疾病和免疫系统普遍下降。

NMN 可以帮助对抗 COVID-19

随着新冠肺炎 (COVID-19) 类似肺炎的疾病席卷城市，感染全世界数百万人，科学家们正在寻找安全有效的治疗方法。研究衰老生物学的老年学家认为，针对衰老的疗法可能为应对这一流行病提供新的角度。

统计数据显示，COVID-19 不成比例地感染老年人。 80 岁或以上的患者中约有 13.4% 死于 COVID-19，而 50 多岁和 20 多岁的患者中这一比例为 1.25% 和 0.06%。牛津大学最近的一项研究分析了 1740 万英国成年人，结果显示年龄是与 COVID-19 死亡相关的最重要的风险因素。其他危险因素包括男性、未受控制的糖尿病和严重哮喘。

鉴于该病毒的老年性（对老年人有害），一些老年学家声称，治疗“衰老”可能是保护老年人免受 COVID-19 和其他未来传染病侵害的长期解决方案。尽管还需要进行更多研究，但 最近的一项研究将NMN 和 NR 等 NAD+ 增强剂列为潜在的治疗方法之一。其他科学家还 假设 ，老年人可能受益于 NAD+ 的长寿效应，并防止被称为细胞因子风暴的致命免疫反应过度激活，在这种情况下，身体攻击其细胞而不是病毒。

根据最近一项未经同行评审的研究，细胞在对抗冠状病毒的过程中会消耗 NAD+，从而削弱我们的身体。NAD+ 对于针对病毒的先天免疫防御至关重要。该研究的研究人员正在尝试评估 NAD+ 增强剂是否可以帮助人类战胜这一流行病。

当科学家们在实验室里竞相寻找新冠肺炎 (COVID-19) 的治疗方法时，前线的医生却别无选择，转而寻求创新技术。作为治疗患者的最后手段，Cedars Sinai 医疗中心的 Robert Huizenga 医生给患者注射了一种含有锌等增强剂的 NMN 鸡尾酒，以平息由 COVID-19 引发的细胞因子风暴。NMN 鸡尾酒在 12 小时内降低了患者的发烧和炎症水平。

疫情期间，NMN因其维持免疫系统平衡的作用而受到越来越多的关注，这可能是治疗冠状病毒引起的细胞因子风暴的一种可能的治疗方法。初步研究显示了一些积极的结果，尽管不能保证治愈，但许多科学家和医生认为 NAD+ 增强剂对 COVID-19 的作用值得研究。

老化：

NAD+ 是帮助去乙酰化酶维持基因组完整性和促进 DNA 修复的燃料。就像汽车没有燃料就无法行驶一样，sirtuins 的激活也需要 NAD+。动物研究结果表明，提高体内 NAD+ 水平会激活去乙酰化酶，并延长酵母、蠕虫和小鼠的寿命。尽管动物研究显示了抗衰老特性的良好结果，但科学家仍在研究如何将这些结果转化为人类。

代谢紊乱：

NAD+是维持健康线粒体功能和稳定能量输出的关键之一。衰老和高脂肪饮食会降低体内 NAD+ 的水平。研究表明，服用 NAD+ 增强剂可以减轻小鼠与饮食相关和与年龄相关的体重增加，并提高其运动能力，即使是老年小鼠也是如此。其他研究甚至逆转了雌性小鼠的糖尿病效应，展示了对抗肥胖等代谢紊乱的新策略。

心脏功能：

提高 NAD+ 水平可以保护心脏并改善心脏功能。高血压会导致心脏扩大和动脉阻塞，从而导致中风。在小鼠中，NAD+增强剂可以补充心脏中的NAD+水平，并防止因血流不足而导致的心脏损伤。其他研究表明 NAD+ 增强剂可以保护小鼠免受异常心脏扩大。

神经退行性变：

在患有阿尔茨海默氏症的小鼠中，提高 NAD+ 水平可以减少蛋白质的积累，从而破坏大脑中的细胞通讯，从而增强认知功能。当大脑供血不足时，提高 NAD+ 水平还可以保护脑细胞免于死亡。许多动物模型研究提出了帮助大脑健康老化、预防神经退行性变和改善记忆力的新前景。

免疫系统：

随着成年人年龄的增长，免疫系统会下降，人们更容易生病，并且人们更难从季节性流感甚至 COVID-19 等疾病中恢复过来。最近的研究表明，NAD+ 水平在免疫反应和衰老过程中调节炎症和细胞存活方面发挥着重要作用。该研究强调了 NAD+ 对免疫功能障碍的治疗潜力。

身体如何产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD+)？

我们的身体会自然地从较小的成分或前体中产生 NAD+。将它们视为 NAD+ 的原材料。体内存在五种主要前体：色氨酸、烟酰胺 (Nam)、烟酸（NA 或烟酸）、烟酰胺核苷 (NR) 和烟酰胺单核苷酸 (NMN)。其中，NMN 代表 NAD+ 合成的最后步骤之一。

这些前体都可以来自饮食。Nam、NA 和 NR 都是维生素 B3 的形式，维生素 B3 是一种重要的营养素。一旦进入体内，我们的细胞就可以通过几种不同的途径合成 NAD+。一条生化途径相当于一条工厂生产线。就 NAD+ 而言，多条生产线都生产相同的产品。

这些途径中的第一个称为从头途径。De novo 是一个拉丁语表达，相当于“从头开始”。从头途径从最早的 NAD+ 前体色氨酸开始，并从那里向上构建。

第二条途径称为挽救途径。挽救途径类似于回收，因为它从 NAD+ 降解产物中产生 NAD+。体内的所有蛋白质都需要定期降解，以防止它们积累到不健康的程度。作为生产和降解循环的一部分，酶获取蛋白质降解的一些结果，并将其直接放回到同一蛋白质的生产线中。

NMN 的 NAD+ 生物合成

NMN在体内是如何合成的？

NMN 由体内的 B 族维生素产生。体内负责制造 NMN 的酶称为烟酰胺磷酸核糖转移酶 (NAMPT)。NAMPT 将烟酰胺（一种维生素 B 3）附着在称为 PRPP（5'-磷酸核糖基-1-焦磷酸）的磷酸糖上。NMN 也可以通过添加磷酸基团由“烟酰胺核苷”(NR) 制成。

“NAMPT”是 NAD+ 生成中的限速酶。这意味着 NAMPT 水平降低会导致 NMN 产量减少，从而导致 NAD+ 水平降低。添加 NMN 等前体分子也可以加速 NAD+ 的产生。

提高 NAD+ 水平的方法

禁食或减少热量摄入（即热量限制）已被证明可以增加 NAD+ 水平和 Sirtuin 活性。在小鼠中，热量限制导致的 NAD+ 和 Sirtuin 活性增加已被证明可以减缓衰老过程。尽管某些食物中存在 NAD+，但其浓度太低，无法影响细胞内浓度。服用某些补充剂（例如 NMN）已被证明可以提高 NAD+ 水平。

NAD 补充剂 NMN

随着时间的推移，正常的细胞功能会消耗 NAD+ 的供应，因此细胞内 NAD+ 的浓度会随着年龄的增长而降低。人们认为，通过补充 NAD+ 前体可以恢复 NAD+ 的健康水平。根据研究，NMN 和烟酰胺核苷 (NR) 等前体被视为 NAD+ 生成的补充，可增加 NAD+ 的浓度。哈佛大学的 NAD+ 研究人员 David Sinclair 表示：“直接向生物体喂食或施用 NAD+ 并不是一个实际的选择。NAD+分子不能轻易穿过细胞膜进入细胞，因此无法对新陈代谢产生积极影响。相反，必须使用 NAD+ 的前体分子来提高 NAD+ 的生物利用度水平。” 这意味着NAD+不能用作直接补充剂，因为它不容易被吸收。NAD+ 前体比 NAD+ 更容易吸收，是更有效的补充剂。

NMN 似乎通过嵌入细胞表面的分子转运蛋白被吸收到细胞中。由于 NMN 分子比 NAD+ 更小，因此可以更有效地被细胞吸收。由于细胞膜的屏障，NAD+无法轻易进入体内。该膜具有无水空间，可防止离子、极性分子和大分子在不使用转运蛋白的情况下进入。人们曾经认为 NMN 在进入细胞之前必须被改变，但新的证据表明它可以通过细胞膜中的 NMN 特异性转运蛋白直接进入细胞。

此外，注射 NMN 会导致体内许多区域的 NAD+ 增加，包括胰腺、脂肪组织、心脏、骨骼肌、肾脏、睾丸、眼睛和血管。小鼠口服 NMN在 15 分钟内增加肝脏中的 NAD+。

NMN 快速转换为 NAD+

NMN 副作用和安全性

NMN 在动物中被认为是安全的，而且其结果非常有希望，因此人体临床试验已经开始。这种分子在很大程度上被认为是安全且无毒的，即使在小鼠和人体研究中浓度很高。小鼠长期（一年）口服没有毒性作用。第一个人体临床试验已经完成，证据支持单剂量无毒的观点。

尽管 2019 年 11 月发表的一项针对日本男性的研究指出，服用 NMN 后受试者血液中的胆红素水平有所升高，但这些水平仍处于正常范围内。未来的研究应侧重于使用的长期安全性和有效性。NMN 与任何其他已知的副作用无关。

NMN 和 NAD+ 的历史

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，简称NAD，是体内最重要、用途最广泛的分子之一。因为它对于为细胞提供能量至关重要，所以几乎没有任何生物过程不需要 NAD。因此，NAD 成为广泛生物学研究的焦点。

1906 年，阿瑟·哈登 (Arthur Harden) 和威廉·约翰·杨 (William John Young) 在从啤酒酵母中提取的液体中发现了一种“因子”，可以促进糖发酵成酒精。那个当时被称为“协同发酵”的“因子”，原来就是 NAD。

哈登与汉斯·冯·欧拉-切尔宾一起继续揭开发酵的神秘面纱。他们因对这些过程的详细了解而获得 1929 年诺贝尔奖，其中包括后来被称为 NAD 的化学形状和特性。

NAD 的故事在 1930 年代在另一位诺贝尔奖获得者奥托·瓦尔堡 (Otto Warburg) 的指导下得到了扩展，他发现了 NAD 在促进许多生化反应中的核心作用。Warburg 发现 NAD 作为电子的一种生物中继器。 电子从一个分子到另一个分子的转移是执行所有生化反应所需能量的基础。

1937 年，威斯康星大学麦迪逊分校的 Conrad Elvehjem 及其同事发现，补充 NAD+ 可以治愈狗的糙皮病或“黑舌病”。对于人类来说，糙皮病会引起一系列症状，包括腹泻、痴呆和口腔溃疡。它源于烟酸缺乏，现在定期用烟酰胺（NMN 的前体之一）治疗。

Arthur Kornberg 在 40 年代和 50 年代对 NAD+ 的研究有助于他发现 DNA 复制和 RNA 转录（这两个对生命至关重要的过程）背后的原理。

1958 年，Jack Preiss 和 Philip Handler 发现了烟酸转化为 NAD 的三个生化步骤。这一系列步骤称为路径，今天称为 Preiss-Handler 路径。

1963年，Chambon、Weill和Mandel报道烟酰胺单核苷酸（NMN）提供了激活一种重要核酶所需的能量。这一发现为 PARP 蛋白质的一系列非凡发现铺平了道路。PARP 在修复 DNA 损伤、调节细胞死亡方面发挥着至关重要的作用，其活性与寿命的变化有关。

1976 年，Rechsteiner 和他的同事发现了令人信服的证据，NAD+ 除了作为能量转移分子的经典生化作用之外，在哺乳动物细胞中似乎还具有“一些其他主要功能”。

这一发现使 Leonard Guarente 和他的同事能够发现一种名为 Sirtuins 的蛋白质，利用 NAD 通过差异性地保持某些基因“沉默”来延长寿命。

从那时起，人们对 NAD 及其中间体 NMN 和 NR 的兴趣日益浓厚，因为它们具有改善许多与年龄相关的健康问题的潜力。

β-烟酰胺单核苷酸的未来

凭借 NMN 在动物研究中显示出的有前景的治疗特性，研究人员致力于了解这种分子在人体内的作用机制。美国最近的一项临床试验表明，该分子在所用剂量下是安全的且耐受性良好。更多的研究和人体试验正在进行中。它是一种令人着迷且用途广泛的分子，我们仍然有很多东西需要学习。