Nature Cancer | 年度盘点 2022年抗癌新药

2022年上半年抗癌新药批准节奏放缓，前8个月，美国食品和药物管理局（FDA）仅批准了4种抗癌新疗法。随后审批步伐加快，2022全年共批准12种抗癌疗法——与前几年持平。

2022年12月20日，Nature Cancer发表了Cancer drug approvals and setbacks in 2022的新闻特稿，系统盘点了2022年“闯关”FDA成功和遇阻的抗癌新药。

2022年有多个里程碑式的药物获批：首个T细胞受体（TCR）药物，首个针对常见癌症的核放射配体疗法，近十年来首个新的检查点抑制剂，以及首个用于多发性骨髓瘤的T细胞双特异性抗体。

不过，几家欢喜几家愁，有些创新药面临临床试验失败、监管争议等问题。以下是2022年肿瘤药物开发的一些分水岭时刻。

靶向胞内抗原-T细胞受体（TCR）双特异性免疫疗

2022年1月，FDA批准Immunocore的创新疗法Kimmtrak上市，用于治疗特定的葡萄膜黑色素瘤，Kimmtrak是全球首款获得监管批准的T细胞受体（TCR）疗法，由可溶性TCR与抗CD3免疫效应器结构域融合而成，TCR部分靶向gp100（在黑色素细胞和黑色素瘤中表达的抗原）。值得一提的是，这是40年来治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的第一种新疗法。

葡萄膜黑色素瘤（UM）是一种高度侵袭性、毁灭性的眼内恶性肿瘤，生存率低，转移性患者疾病负担大、预后差，此前对于转移性UM尚无被证明的治疗标准。

作为新型T细胞受体（TCR）双特异性免疫疗法，Kimmtrak的上市提示TCR-T疗法有望成为新的细胞治疗趋势，迎来癌症治疗新时代。受体与细胞内表达的蛋白接触，随后被分解并呈递到细胞表面进行免疫监视。

与靶向肿瘤细胞表面蛋白的嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞不同，TCR-T细胞疗法能够通过识别与细胞表面免疫相关蛋白结合的蛋白片段，靶向胞内蛋白。TCR可以让自身杀伤T细胞识别能力更强，当前主要通过基因修改的方式增强识别亲和性，从而使T细胞攻击肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的效果，而TCR双特异性免疫疗法直接靶向细胞内抗原。

其他一些现货型TCR双特异性免疫疗法正在开展早期临床试验，获多家制药巨头青睐。

免疫抑制剂联合治疗

2022年3月，FDA批准了百时美施贵宝首款LAG-3抑制剂Relatlimab，LAG-3是T细胞增殖和激活的抑制性调节分子。此次FDA批准的First-in-class 双免疫疗法 Relatlimab+Nivolumab（纳武利尤单抗）固定剂量组合Opdualag，给予既往未经治疗的黑色素瘤患者，与单独纳武利尤单抗治疗相比，延长一倍以上的中位无进展生存期。

由于毒性易于控制，一些肿瘤学家预测，百时美施贵宝的上市的抗LAG-3和抗PD-1联合治疗有望取代当前用于黑色素瘤标准治疗的纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂ipilimumab。

LAG-3作为免疫治疗新星的热门靶点，目前至少有16种靶向LAG-3的单克隆和双特异性药物在开展临床试验。

但并非所有的检查点抑制都能够如此幸运。

2022年5月，罗氏旗下基因泰克公司宣布其TIGIT抗体Tiragolumab联合PD-L1单抗Tecentriq（泰圣奇）关键3期临床失败，用于肺癌治疗未显示生存获益，被寄予厚望的下一个热门靶点TIGIT免疫治疗的成功故事变得渺茫。

2022年3月,FDA拒绝了信达生物公司的信迪利单抗，FDA咨询委员会投票决定应该对信迪利单抗（Sintilimab）进行更多试验。中美同步开发的另外两种PD-1抑制剂，百济神州的替雷利珠单抗和君实生物的特瑞普利单抗，因新冠疫情导致现场检查推迟。

然而，漫长的药物开发过程中，坚持不懈有时会带来回报。

以阿斯利康的抗CTLA-4抗体Imjudo（tremelimumab）为例，最终在2022年10月获得FDA批准，该药物早在20多年前首次进入临床试验，多年来，经历了一系列临床失败，但最终获批用于治疗不可切除的肝细胞癌患者，为肝癌患者提供了一种由双重免疫检查点抑制剂构成的全新免疫组合疗法。11月，该联合疗法还获批用于治疗晚期非小细胞肺癌。 

抗体偶联药物

2022年8月，FDA拓展了抗HER2抗体偶联药物（ADC）Enhertu的适应症，用于“HER2-低表达”晚期乳腺癌患者，重塑了乳腺癌的治疗格局。

同月，第一三共（Daiichi Sankyo）和阿斯利康（AstraZeneca）合作开发的Enhertu ADC获批——用于非小细胞肺癌治疗，成为首个用于HER2激活突变的肺癌治疗药物。约3%的非小细胞肺癌患者存在HER2突变。

部分非小细胞肺癌患者存在RET重排基因变异。在过去的两年中，存在RET基因变异的肺癌患者从高选择性RET抑制剂selpercatinib (塞尔帕替尼 Retevmo)治疗中获益。2022年9月，FDA 加速批准 selpercatinib上市，用于全身治疗失败后的晚期或转移性RET融合实体瘤患者，成为又一款“不限癌种”的药物。

另一个靶向治疗的里程碑也在年底前发生。

2022年11月，FDA加速批准ImmunoGen公司靶向叶酸受体α（FRα）的抗体偶联药物Elahere®上市，用于治疗叶酸受体α阳性、铂类耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者。约10%的患者接受该药物治疗后12个月内疾病无进展，另有20-25%的患者反应持续时间较短。Elahere®是首个获批靶向叶酸受体的药物。

靶向蛋白降解剂取得新突破

进展最快的靶向蛋白降解剂预计2023年进入3期临床试验，2022年2月Arvinas宣布，bavdegalutamide（ARV-110）在治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的临床试验中展现出持续抗肿瘤活性和患者获益。

ARV-110是Arvinas开发的一种一类原研PROTAC蛋白降解剂，选择性靶向和降解雄激素受体（AR）蛋白。口服PROTAC可显著降低患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平，这些患者具有两种特定的两种雄激素受体（AR）基因突变。一项基于生物标志富集入组患者的关键临床试验在计划之中。

多个降解剂的人体试验亦取得重要进展，靶向多种蛋白，包括用于滑膜肉瘤的溴结构域蛋白9（BRD9），用于B细胞恶性肿瘤的酪氨酸激酶BTK和用于一系列肿瘤类型的Ikaros家族锌指转录因子。例如，Arvinas在研的一款口服PROTAC ARV-471，用于治疗局部晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌患者。临床试验数据显示ARV-471有望取代氟维司群。虽然氟维司群不属于纯粹的雌激素受体（ER）降解剂，但其在雌二醇的7位连接亲脂性长链，同雌激素受体结合后，能使受体呈现不稳定构象以致发生降解。

尽管ARV-471展现了强悍的战斗力，仍面临与另一药物的竞争：如美纳里尼集团的的艾拉司群（elacestrant），艾拉司群是一种口服选择性雌激素受体 (ER) 降解剂，与氟维司群属于同类药物，但给药方式为口服，具有更高的吸收率、药代动力学和ER抑制作用。

2022年5 月发布的3期试验数据显示，与标准治疗方案相比，艾拉司群用于ER阳性乳腺癌的后线治疗，耐受性良好，降低30%的疾病进展或死亡风险，ER基因突变的患者获益更显著。预计其有望在2023年初获批。

尽管基于一项关键的3期临床试验数据，赛诺菲含泪终止了口服SERD研发，但几家竞争药企仍在推进SERD药物研发。其中，阿斯利康10月份宣布了两项积极的研究成果，表明口服SERD capivasertib可改善两组乳腺癌患者的无进展生存期。

提升药物安全性

因药物安全问题，过去一年中FDA撤回了两种淋巴瘤疗法。

2022年1月，吉利德宣布，在美国市场撤回已上市六年的PI3Kδ抑制剂idelalisib的2个适应症——小淋巴细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤。idelalisib于2014年首次获得加速批准，但该药物从上市第一天起一直存在安全问题——尤其是致命的感染风险。此外，吉利德正在努力招募患者进行上市后验证试验，以便药物获得全面批准，该公司认为有必要撤回这两个适应症。（Idelalisib在美国仍可用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病。）

2022年7月，第二款PI3Kδ靶向药umbralisib被FDA撤回，原因是对于边缘区淋巴瘤和滤泡淋巴瘤患者，其风险超出了获益。该药物为TG Therapeutics公司开发，为PI3Kδ和酪蛋白激酶1ε 双重抑制剂，目前上市仅约一年。

但对于复发性滤泡淋巴瘤患者来说，2022年至少带来了一些新的治疗选择。

FDA批准了另外两种靶向CD19的CAR-T细胞疗法。罗氏的Mosunetuzumab是全球首创（first-in-class）CD20+CD3 T细胞结合双特异性抗体，旨在靶向B细胞表面的CD20和T细胞表面的CD3，通过双重靶向激活并将患者的 T 细胞重定向，从而将细胞毒性蛋白释放到B细胞以结合并消除恶性B细胞。

参考资料

Dolgin, E. Cancer drug approvals and setbacks in 2022. Nat Cancer 3, 1406–1408 (2022). https://doi.org/10.1038/s43018-022-00482-y