1. BAFF的结构及表达

人BAFF是由染色体13q32.34上一条全长约26 kb的mRNA编码表达的Ⅱ型跨膜蛋白，以膜结合性和可溶性2种形式存在，前者由285个氨基酸组成，经蛋白酶水解后，形成可溶性蛋白。在生理条件下，膜结合的BAFF在细胞表面表达为同源三聚体，可以被弗林蛋白酶水解，释放出具有生物活性的可溶性17 kDa分子^{［ 7］}。BAFF与TNF超家族成员增殖诱导配体（a proliferation-inducing ligand, APRIL）的蛋白序列具有33%的同源性^{［ 8］}。

中性粒细胞可能是BAFF的重要来源^{［ 9］}。多种细胞因子，包括干扰素（interferon, IFN）-γ、IFN-α、转化生长因子-β（transforming growth factor, TGF-β）、白细胞介素（interleukin, IL）-10和粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）能够上调BAFF在髓系细胞上的表达^{［ 10］}。Toll样受体（Toll-like receptor, TLR）活化，特别是TLR4或TLR9，也诱导髓系细胞产生BAFF^{［ 11］}。T细胞、活化B细胞等非髓系细胞也可产生BAFF。此外研究发现腮腺上皮细胞、星形胶质细胞、成纤维细胞样滑膜细胞、支气管上皮和非霍奇金淋巴瘤恶性B细胞也可分泌BAFF^{［ 12］}。

2. BAFF的受体

BAFF的生物学作用由3种受体介导：BAFF受体（BAFF-receptor, BAFF-R）、B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen, BCMA），以及跨膜激活物、钙调节物、亲环蛋白配体相互作用物（transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor, TACI）。膜结合性及可溶性BAFF、APRIL均能与TACI、BCMA高亲和性结合，BAFF还能与BAFF-R结合^{［ 12］}。与BAFF相比，BCMA对APRIL的亲和力更强^{［ 8］}。BAFF-R和TACI在脾脏和外周血的成熟B细胞亚群中高表达，BCMA在骨髓浆细胞、生发中心B细胞中表达。BAFF与不同靶细胞上的不同受体结合可能介导不同的生物学功能。

3. BAFF与促炎信号通路的关系

核因子κB（nuclear factor kappa B, NF-κB）活化被认为是诱导IBD的主要炎症途径^{［ 19］}。NF-κB是由多种触发因素激活的转录因子家族，如促炎细胞因子、病原体相关分子模式，在先天性和适应性免疫中起关键作用。在IBD患者的肠黏膜上皮细胞和巨噬细胞中检测到活化的NF-κB，其表达水平与炎症强度有关。BAFF阻断剂可通过抑制NF-κB信号通路和核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3 （nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3, NLRP3）炎性小体激活来改善结肠炎^{［ 20］}。BAFF通过BAFF/BAFF-R通路，作用于NF-κB信号通路非经典途径，NF-κB诱导激酶可磷酸化并激活κB抑制激酶α（inhibitor of kappa B kinase α, IKKα），IKKα进一步磷酸化NF-κB2蛋白前体p100，导致p100加工并释放活性成熟p52亚基。核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族（nucleotide-binding oligomerization domain-like receptors, NLRs）包括NLRP3等，是模式识别受体家族的亚类，与多种炎性和自身免疫性疾病的发展相关，如IBD、阿尔茨海默病、哮喘等，在激活时导致各种促炎细胞因子（如IL-1b、IL-18等）的成熟和释放，经TLR诱导，通过合成IL-1b前体和NLRP3激活NF-κB^{［ 21］}。

BAFF也参与其他炎症途径，如BAFF通过BCMA和TACI可触发MAPK信号通路。BAFF诱导的B细胞激活实际上不依赖于ERK1/2激活，但需要ERK5激活。在B细胞中ERK5缺失导致成熟B细胞数量明显减少，BAFF上调Bcl-2家族的Mcl-1和Bcl-2a1需要ERK5参与，但ERK5缺失不影响BAFF参与促进成熟B细胞存活的PI3K-Akt及NF-κB信号转导途径的激活^{［ 22- 23］}。

4. BAFF与IBD

近期研究表明，UC患儿与正常健康儿童相比，外周血和肠道组织中调节性B细胞数量显著降低，同时血清IL-10水平降低，Mayo评分、C反应蛋白、红细胞沉降率与调节性B细胞数量和IL-10浓度呈负相关^{［ 24］}。结肠组织活检结果证实，UC和CD患儿结肠中BAFF mRNA和蛋白表达均高于对照组。BAFF上调主要存在于UC黏膜炎症部位的肠黏膜固有层单核细胞中。

UC、CD患儿血清和粪便中的BAFF水平高于应激性溃疡和健康对照组，与粪便钙卫蛋白表达水平显著相关^{［ 24］}。研究表明，与对照组相比，IBD患者血清、粪便和结肠黏膜中的BAFF表达增加^{［ 25］}。同时，血清BAFF可用于监测疾病活动度。与肠易激综合征患者相比，无论疾病活动度如何，IBD患者的血清和粪便BAFF浓度都显著增高，均高于325 pg/mL的临界值，活动性IBD患者对BAFF浓度升高具有更高的敏感性，随着疾病活动性的降低，BAFF血清水平迅速恢复到与健康受试者相似的水平^{［ 25］}。BAFF血清水平与疾病活动性和炎症生物标志物呈正相关，表明BAFF在IBD中的作用主要是促进炎性反应。

5. BAFF和其他免疫性疾病的关系

多种自身免疫性疾病的发生发展与BAFF过表达有关。SLE患者的血BAFF显著升高，活动性患者的水平高于非活动性患者，SLE患者BAFF的高表达和不良预后密切相关^{［ 26］}。研究表明，与健康对照相比，自身免疫性肝炎患者的血清BAFF水平显著升高，与谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素和可溶性CD30呈正相关，这表明BAFF与自身免疫性肝炎的肝损伤、疾病发展密切相关^{［ 27］}。BAFF很可能是一种影响自身免疫性肝炎患者循环B细胞的活性细胞因子^{［ 28］}。在慢性阻塞性肺疾病患者和慢性香烟烟雾暴露小鼠的肺中BAFF表达显著增加，预防性和治疗性施用BAFFR-Fc后小鼠肺B细胞数量降低，慢性香烟烟雾诱导的淋巴滤泡形成减少、免疫球蛋白水平降低，显著减轻肺部炎症和肺泡壁破坏。吸烟患者的BAFF浓度高于非吸烟患者，表明BAFF与慢性阻塞性肺疾病患者的肺功能受损、缺氧严重程度相关^{［ 29］}。

6. BAFF靶向治疗药物

基于BAFF在自身免疫性疾病发病机制中的重要作用，目前已有多种BAFF靶向治疗药物进入临床试验阶段。

7. 总结与展望

BAFF是B细胞成熟、维持存活和激活的关键参与者，可能将参与IBD的各种B细胞、T细胞、骨髓细胞和其他细胞相关机制联系起来。BAFF通过对免疫系统的多重影响可以促进肠道炎症，在BAFF抑制剂成功治疗SLE、类风湿性关节炎的推动下，靶向BAFF可能是治疗IBD中一种新颖且有前景的治疗策略。

基金资助

山东省自然科学基金（ZR2020MH144）。

利益冲突声明

所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献

李琳负责收集、分析文献和文章撰写；刘海燕负责收集、分析文献和文章修改；王立俊负责确定选题及文章审阅。