TCR-T与CAR-T兴起于同一时期，与CAR-T一样，TCR-T技术也在不断地更新迭代。与CAR不同的是，TCR作为T细胞治疗中的抗原识别元件，能够识别更大范围的潜在的肿瘤特异性抗原，特别是对低水平/变异的胞内抗原的超敏感性识别，而CAR仅仅识别细胞表面的肿瘤抗原。

由于起步较晚，TCR-T发展进程也相对较慢，目前TCR-T主要面临三个技术难点：TCR-T在T细胞获取和提纯两方面难度较大；选择新的安全的靶点，是肿瘤免疫治疗里最大的挑战；TCR必须与患者的HLA等位基因相匹配才能识别pMHC并杀伤癌细胞，所以筛选合适的HLA配型也非常重要。

全球医药研究者们正对这些难点发起进攻，从今年生物创新药融资来看，TCR-T领域表现出回温趋势：2月16日，天科雅生物完成3亿元融资；8月3日，泛恩生物完成近亿元Pre-A轮融资；10月31日，北京可瑞生物完成亿元级Pre-A+轮融资；11月1日，立凌生物完成数千万元天使轮融资……

这些企业都对TCR-T技术进行了相应的革新，因此能获得融资，TCR-T或会有新一次的技术迭代、整个领域也或将迎来新的一波热潮。因此，本文对近一年来国内外完成融资的TCR-T企业所布局的TCR-T技术做了盘点：

国内：TCR快速筛选平台和克隆技术

立凌生物

11月1日，立凌生物制药（LEALING Biopharma）完成数千万元天使轮融资，由薄荷天使基金和元生创投共同投资。

立凌生物具有不依赖基因合成的TCR快速克隆和筛选技术、多种优化的aAPC模型、分泌单域抗体的免疫细胞、优化的TCR双抗结构等多个技术平台，能进一步消除TCR相关药物现有的短板。

现今TCR疗法的关键瓶颈在于特异性TCR的筛选鉴定、规模化工艺和制备周期。立凌生物建立的新一代自主研发的TCR快速筛选平台和克隆技术，将筛选周期由常规的约两个月缩短至约3周，能有效解决序列筛选耗时长和通量低的问题。

可瑞生物

10月31日，北京可瑞生物科技有限公司完成亿元级Pre-A+轮融资，由阳光融汇、馨瑞医疗共同领投，隆门资本跟投。

本轮融资将用于多个创新的TCR-T细胞治疗产品与可溶性TCR蛋白药研发管线的推进，包括靶向KRAS-G12突变的细胞治疗产品和全球创新靶向KRAS-G12突变的TCR蛋白药物。

可瑞生物通过技术革新，建立了体系化的TCR研发平台，解决了TCR克隆和优化中的一系列技术难点，可以高效率地进行通量化TCR创新药开发；基于国际领先的SMART-TCR亲和力优化平台，极大地提升了TCR亲和力优化的成功率和效率，并搭建了完善的可溶性TCR蛋白药研发技术平台。基于极富创新的研发技术平台以及成熟的工艺开发及分析质控产业化平台，开发针对多靶点多种实体肿瘤及病毒性感染疾病的丰富产品管线。

泛恩生物

8月3日，泛恩生物宣布完成近亿元Pre-A轮融资。本轮融资由华方资本领投，瑞伏创投和亚宝药业跟投。

据泛恩生物官网资料介绍，该公司已开发了多个实体肿瘤T细胞治疗产品，包括个体化多克隆TCR-T细胞治疗药物、单靶点TCR-T/CAR-T、以及无遗传修饰细胞治疗产品TAL（肿瘤相关淋巴结T细胞）。其中，该公司第一个细胞治疗产品已进入临床研究阶段。

泛恩生物依靠自主研发建立的多个世界一流技术平台，包括全基因组T细胞信号优化技术平台（GSOP for T-cell）、TCR高通量筛选平台（HAP for TCR）、个性化TCR-T细胞生产技术平台、T细胞高效递送体系平台（TDP）等，系统解决实体肿瘤细胞治疗中的关键技术瓶颈。公司以国内著名的肿瘤医院为基地，开展TCR-T、CAR-T、TAL、TIL等细胞治疗产品的研发与应用，公司同时拥有国际领先的个体化肿瘤抗原特异TCR-T细胞治疗、个体化免疫诊断与疗效评估、个体化精准联合治疗等技术，为常见恶性肿瘤患者提供高效的治疗药物和方案。

天科雅

2月16日，国内批准的首个治疗宫颈癌的TCR-T临床试验拥有者天科雅生物，完成了3亿元融资，成为一季度“免疫细胞治疗”领域融资金额第二的企业。

天科雅以工程化T细胞为最终目标，通过滚动性开发系列CAR-T和TCR-T免疫细胞治疗产品，致力于为实体瘤领域开创新的疗法。最受关注的是旗下针对治疗晚期宫颈癌的加载抗PD-1抗体的TCR-T疗法临床试验获得中国国家药品监督管理局药品审评中心的批准。成为国内首个获批临床用于治疗宫颈癌的TCR-T，也是世界上批准的第一个加载抗PD-1抗体的HPV TCR-T临床试验。

目前，天科雅已经建立了免疫细胞治疗相关的多个核心技术平台，包括TCR筛选，工业化细胞治疗相关病毒载体和免疫细胞改造平台、单细胞测序技术平台、TCR受体库、HLA分型鉴定技术平台、生物信息数据分析平台等，各项商业化生产配备设施也在逐步跟进中。

国外：多元化技术革新

Immunocore

7月19日，Immunocore公司宣布完成1.4亿美元的私募融资，所得资金用于推动其肿瘤学和传染病临床管线的进展，包括其主打疗法tebentafusp在晚期皮肤黑色素瘤领域的开发，以及其它靶向MAGE-A4和PRAME抗原的双特异性T细胞受体（TCR）免疫疗法。

该公司的创新技术平台将靶向肿瘤抗原的TCR与能够和T细胞表面CD3受体结合的免疫效应结构域融合在一起。该双特异性蛋白能引导和激活T细胞，让它们识别和杀死癌细胞。值得关注的是，这一技术能让TCR以高亲和力识别细胞内的癌症抗原，有望突破现有抗体类药物的局限，将可识别的靶点数量从10%增加到90%。此外，基于现有的T细胞浸润人类肿瘤的机制，Immunocore也指出，其TCR技术有望用于治疗免疫学上的“冷肿瘤”，即突变率不高，传统上难以引起免疫系统注意的肿瘤。

ImmunoScape

9月20日，临床前生物技术公司ImmunoScape宣布完成1400万美元的新一轮融资。现有投资者Anzu Partners领投，新投资者安进风投和EDBI跟投。

ImmunoScape专注于发现和开发下一代T细胞受体 (TCR)-T细胞疗法。公司差异化Deep Immunomics平台利用专有的组合条形码技术，以高灵敏度发现和深入表征罕见的癌症特异性T细胞。据官网介绍，此平台可识别出现频率仅有0.001%的抗原特异性CD8阳性T细胞。

ImmunoScape的平台利用肽-MHC编码系统与大型抗体组进行高通量筛选，能够同时评估数百名癌症患者血液样本中数以千万计的T细胞，以识别罕见的治疗相关T细胞及其TCR。

▲ TargetScape靶标筛选平台（图片来源：ImmunoScape官网）

这些筛选出具抗原特异性的候选T细胞会再经过单细胞测序，对其TCR序列、表型、基因表达量进行分析和优先排序，以构建不同的TCR-T细胞疗法组合。

▲ TCR抗原分析（图片来源：ImmunoScape官网）

总之，通过利用计算生物学和机器学习，以及对T细胞克隆的高通量筛选和评估，ImmunoScape能够有效地识别新的T细胞治疗靶点和候选TCR。公司使用病毒特异性T细胞对其计算平台进行了广泛验证，并正在应用相同的方法构建广泛的癌症特异性TCR组合。ImmunoScape目前有多个开发项目正在进行中，并朝着IND-enabling研究和临床研究方向推进。

3T Biosciences

8月26日，3T Biosciences宣布完成4000万美元A轮融资。同时亦宣布自斯坦福大学（Stanford University）获得创新T细胞受体（TCR）模拟物（mimetic）发现平台以及尚处于开发阶段的MAGE-A3 T细胞受体（TCR）-T资产的独家授权，以快速扩展3T的治疗管线。

3T的3T-TRACE平台（TRACE为“T细胞受体抗原与交叉反应发动机”的缩写）结合了具高度多样性靶标文库以及人工智能机器学习技术以识别新的靶标与TCR。此平台可以自病患检体当中识别具肿瘤专一性的抗肿瘤免疫反应，并发现在实体瘤中最普遍存在且具免疫抗原性的靶标。接着通过机器学习演算法，大量并全面地筛选那些能够与TCR结合并活化T细胞的靶标。

▲  图片来源：3T Biosciences官网

此平台最后会再对TCR以及其相对应靶标的专一度与交叉反应性进行广泛地检查与验证，进而识别出具治疗效果的TCR或TCR模拟物，能够以安全、肿瘤专一与高剂量的方式进行免疫治疗。除了在TCR细胞疗法的应用外，此平台亦可用以开发TCR模拟物双特异性疗法（TCRm bispecific）以及多肽疫苗（peptide vaccine）。同时除了癌症领域，这些技术亦有潜力被应用在自身免疫疾病与病毒感染的治疗上。

结语

相比于CAR-T，TCR-T疗法有其独特的优势，首先，TCR-T可以靶向的靶点不仅包括细胞表面抗原，还包括细胞内部抗原。基于这个原因，TCR-T技术拥有比CAR-T更广泛的应用前景，特别在实体瘤领域，TCR-T技术拥有着明显的优势。据统计，世界上90%的癌症都是实体肿瘤，血液癌症只占到10%。

其次，相比于CAR-T，TCR-T更容易向实体瘤内部渗透。这也帮助TCR-T技术在实体瘤领域发挥更大的作用；最后，TCR-T引入的是完全人源化的结构，不易引起机体的免疫排斥，抗体产生的概率低，因此安全风险也大大降低。随着TCR-T技术不断攻克现有的各种难题，相信就TCR-T技术本身的优势而言，未来一定能有更加广泛的应用。