原创 蛋白质的异戊二烯化
蛋白质的异戊二烯化（prenylation）是脂化修饰的一种，指在受体蛋白质上添加聚异戊二烯（萜类）修饰基团。萜类基团通过硫醚键连接在蛋白质羧基末端的半胱氨酸侧链巯基上。
人体中已经发现超过120种蛋白质被异戊二烯化修饰，包括多种异源三聚体G蛋白的γ亚基、小GTP酶的Ras超家族成员、核纤层蛋白以及几种蛋白激酶和蛋白磷酸酶。
目前发现的萜类基团有两种：15个碳（倍半萜）的法尼基（farnesyl），20个碳（二萜）的基香叶基香叶基（geranylgeranyl，也称为牻牛儿基牻牛儿基）。香叶是中药名，指香叶天竺葵（牻牛儿苗科植物）的叶子。香叶基是单萜，也叫牻牛儿基。
香叶天竺葵。百度图片
这两种萜类基团都来自胆固醇合成途径，以法尼基焦磷酸（FPP）或香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）的形式参与反应。催化的酶是法尼基转移酶（FTase）和香叶基香叶基转移酶（GGTase）。GGTase有两种，GGTase-I和GGTase-II，具有不同的底物专一性。
GGTase-I和FTase的底物C末端都具有CAAX共有序列，其中C为半胱氨酸，A为任何脂肪族氨基酸（除丙氨酸外），X为C末端氨基酸。异戊二烯化之后，AAX通常会被切除，C就成为羧基末端，并被羧甲基化。
两种萜类基团和三种异戊二烯基转移酶。ACS Chem Biol. 2015 Jan 16; 10(1): 51–62.
CaaX序列中的X残基决定了蛋白是法尼基化还是香叶基香叶基化。FTase优先选择X残基为丙氨酸、丝氨酸、蛋氨酸或谷氨酰胺的CaaX序列，而亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸是GGTase-I的首选。
这种底物特异性并非互斥，K-Ras和Rho B蛋白就表现出重叠的特异性。K-Ras蛋白的CVIM序列通常在哺乳动物细胞中被法尼基化，但当FTase被抑制时，它也可以被GGTase-I催化。Rho B的C端序列是CKVL，在细胞中是两种修饰共存的。
法尼基化的三个步骤。Crit Rev Biochem Mol Biol. 2018 Jun; 53(3): 279–
负责切除AAX残基的酶包括Ras转化酶（Rce1）和锌金属蛋白酶Ste24（ZMPSte24），在各种组织中均有表达。催化C-末端半胱氨酸羧甲基化的是异戊烯基半胱氨酸羧基甲基转移酶（isoprenylcysteine carboxyl methyltransferase，ICMT)。
GGTase-II则催化两个香叶基香叶基添加到底物蛋白C端附近的CXC或CCXX）的两个半胱氨酸残基上，之后无需酶切。
因为萜类基团来自于胆固醇合成途径，所以异戊二烯化发生在细胞质中。不过反应也不是完全在胞浆中进行，而是与内质网、高尔基体和质膜相关。异戊二烯化可以增加蛋白质对膜的亲和力，从而调节其定位和运输。
Ras蛋白的异戊二烯化与细胞定位。ACS Chem Biol. 2015 Jan 16; 10(1): 51–62.
以Ras蛋白为例，当其结合异戊二烯基团之后，会定位到内质网膜表面，在那里完成酶切和羧甲基化步骤。现在认为，单独的异戊二烯化修饰不足以使其与质膜结合。为此，三种Ras通过两种不同方式转运到质膜。
H-Ras和N-Ras进行额外的棕榈酰化，通过高尔基体囊泡转运到质膜。而K-Ras（指主要剪接变体K-Ras4B），则依靠法尼基和碱性六赖氨酸结构，通过不依赖于高尔基体的胞质途径锚定到质膜上。
这个转运步骤是必需的，因为Ras只有先结合到质膜上，才能激活下游信号通路，从而发挥其生物学功能。而且异戊二烯基团并非仅仅提供一个疏水锚，它还可以影响Ras的信号输出。
K-Ras与膜脂质选择性相互作用并形成决定其信号输出的“纳米簇”。异戊二烯基团在此过程中起着精细的调控作用，不同的异戊二烯链长，会导致不同种类的膜脂与蛋白相互作用这会影响纳米簇的组装，进而改变信号输出（Cell. 2017）。
蛋白质的异戊二烯化参与多种细胞过程。ACS Chem Biol. 2015 Jan 16; 10(1): 51–62.
异戊二烯化参与多种细胞过程，与多种生理病理想象相关。所以异戊二烯基转移酶抑制剂可以作为针对多种疾病的潜在疗法，包括肿瘤、衰老、神经退行性疾病、寄生虫病以及细菌和病毒感染等。
可以进行异戊二烯化修饰的蛋白都有保守序列，可以进行预测。在实验检验方面，化学蛋白质组学是有力工具。这种方法是用异戊二烯类似物对活细胞进行代谢标记，其上有活性基团，如叠氮化物或炔基。这些基团可以使用生物正交反应引入荧光或生物素标记，之后就是常规的凝胶电泳或亲和层析分离标记蛋白，质谱检测等。
用化学蛋白质组学方法分析异戊二烯化修饰。ACS Chem Biol. 2015 Jan 16; 10(1): 51–
参考文献：
1. Charuta C. Palsuledesai, et al. Protein Prenylation: Enzymes, Therapeutics, and Biotechnology Applications. ACS Chem Biol. 2015 Jan 16; 10(1): 51–62.
2. Angela Jeong, et al. Isoprenoids and Protein Prenylation: Implications in the Pathogenesis and Therapeutic Intervention of Alzheimer’s Disease. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2018 Jun; 53(3): 279–310.
3. Yong Zhou, et al. Lipid-Sorting Specificity Encoded in K-Ras Membrane Anchor Regulates Signal Output. Cell. 2017 Jan 12;168(1-2):239-251.e16. 返回搜狐，查看更多
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