脲类羰基自由基引发的环化及串联反应

碳-碳键的形成反应一直是有机化学研究中的核心，而自由基反应已经成为最重要的合成手段之一。特别是自由基环化及串联反应已经广泛应用于合成各类碳杂环类化合物、复杂的天然产物以及药物分子。

在自由基化学中，羰基自由基是一类比较特殊的自由基中间体，常常通过单电子试剂、还原醛或者酮类化合物得到，进而引发一系列的自由基环化及串联反应。到目前为止，化学家们已经发展了Sm^II、Ti^III、Ru^II、Ir^III 以及电化学方法来实现这一过程。其中，二碘化钐作为应用最广泛的单电子试剂已经在有机串联反应及天然产物的合成中得到了广泛的应用。但是到目前为止，羰基自由基的产生仅仅局限于醛或者酮类化合物。英国曼彻斯特大学的David Procter教授（ 点击查看介绍）最近利用SmI₂-H₂O体系实现了酯类羰基自由基以及酰胺类羰基自由基的形成，并发展了一系列自由基环化以及串联反应。但是基于脲类化合物的电负性，还原该类化合物形成脲类羰基自由基以及相关的环化和串联反应还没有报道过（Scheme 1A）。

近日，David Procter教授在这方面完成了突破，报道了首例SmI₂促进脲类羰基自由基引发的环化以及串联反应（Scheme 1B）。

图1. 羰基自由基引发的环化以及串联反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

基于此前的研究工作，作者合成了巴比妥酸类化合物（1a和1b）。当R是甲基时，底物1a在SmI₂存在的条件下，通过还原酰胺基团形成环化产物2a。但是当R是乙基时，作者得到了另一类产物3b。该产物在还原脲类羰基基团引发的环化反应时可以得到。

图2. 酰胺类羰基自由基引发的环化反应以及脲类羰基自由基引发的环化反应。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在条件优化的过程中，作者发现LiBr和H₂O必不可少。其他的锂盐如LiI、LiCl的效果都不够理想。但是使用tBuOH代替H₂O时，作者得到了另一类产物3c'。

图3. 不同质子溶剂下得到的不同产物。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最优条件下，作者对底物的适用范围进行考察，反应都能以中等到优秀的收率得到环化产物，而且产物的立体选择性非常好（>95:5 d.r.）。环化产物的结构也得到了X射线单晶衍射分析的确认。

图4. 底物拓展（一）。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图5. 底物拓展（二）。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在此基础上，作者设计并合成了更加复杂的串联反应底物4a-e，在最优条件下以中等的收率及对映选择性得到了串联反应的底物。

图6. 复杂串联反应底物的合成。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

在最优条件下，作者又设计了克量级规模的反应、机理探究实验以及理论计算研究。利用氘水代替水，作者以69%的收率得到了氘代产物并确定了氘代的位置，为反应的机理提供了一定的依据。根据文献报道以及在DFT计算中的研究，作者发现该反应底物的自旋密度是离域的，在化合物1a中，酰胺基团的自旋密度是0.19，脲类羰基基团的自旋密度是0.14；在化合物1b中，酰胺基团的自旋密度是0.18，脲类羰基基团的自旋密度是0.15。因此，作者起初发现1a和1b在同样的反应条件下却得到了完全不同的产物，很可能是离域自由基的选择性导致的。作者通过计算得出amide-TS-1a的能量比urea-TS-1a低3.6 kJ•mol^-1，所以酰胺基团更容易被还原，从而得到环化产物2a。相反，urea-TS-1b的能量比amide-TS-1b低16.3 kJ•mol^-1，所以脲类羰基基团更容易还原，由此得到环化产物3b。

根据以上实验及计算结果，作者认为，反应首先在SmI₂-H₂O-LiBr的条件下形成脲类羰基中间体6，通过5-exo-trig 环化过程得到环化产物中间体7，tBuOH作为质子溶剂时，体系最终形成环化产物3'；而在H₂O体系下，该中间体可以进一步还原得到产物3。如果R也是自由基受体，反应可通过进一步的5-exo-trig 环化反应得到串联产物5。

图7. 反应机理的研究。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

图8. 可能的反应机理。图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.

David Procter教授课题组首次报道了利用SmI₂-H₂O-LiBr条件产生脲类羰基自由基，并实现了环化反应。根据不同的质子溶剂，反应可以得到不同的环化产物。作者通过理论计算研究计算出不同自由基中间体的能量，由此解释了该自由基环化过程对酰胺基团及脲类羰基基团选择性的原因。该反应是首例报道的脲类羰基自由基引发的串联过程，相关研究结果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed. 上。

该论文作者为: Huan-Ming Huang, Joseph J. W. McDouall and David J. Procter

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Radical Anions from Urea-type Carbonyls: Radical Cyclizations and Cyclization Cascades

Angew. Chem. Int. Ed., 2018, DOI: 10.1002/anie.201800667

导师介绍

David Procter

http://www.x-mol.com/university/faculty/2442