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丙戊酸钠与这种药物联用,患者住进 ICU!
2021-09-17 10:21
来源:微信公众号 - dxy_neuro_today
作者:徐兴梦
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简述一下病例: 入院情况 患者 64 岁男性,半月前因咳嗽、咳痰入院。入院时体温 37.9 ℃,血常规示 WBC 21.90 × 109/L↑,N 81.6% ↑,CRP 58.9 mg/L↑;肺部 CT 示双下肺炎症伴胸腔积液。 既往 有癫痫病史,长期规律服用丙戊酸钠 600 mg/d,分两次服用,癫痫控制良好。 初始用药 给予头孢哌酮钠舒巴坦钠 3 g,ivgtt,q 12 h 抗感染治疗。 入院第三天 患者症状未见改善,痰培养提示肺炎克雷伯菌 (ESBLs 阳性),体温最高 38.6℃,于当日下午更换抗感染药物为美罗培南 500 mg,ivgtt,q 8 h。 入院第四天 患者突发双上肢抽搐,继而双眼上翻,下肢伸直,头向一侧倾斜伴意识丧失,考虑癫痫复发,转至 ICU 继续治疗。对症处理后测丙戊酸钠血药浓度只有 18.13 mg/L(正常治疗浓度为 50~100 mg/L)。 讨论分析:考虑丙戊酸钠血药浓度严重不足是导致癫痫复发的主要原因。 患者入院后规律服用丙戊酸钠,为何丙戊酸钠血药浓度会降低? 丙戊酸(VPA)具有广谱的抗惊厥活性,是最常用的抗癫痫药物之一。并且是一种肝药酶抑制剂,可增加某些药物(如三环类抗抑郁药、拉莫三嗪)的血浆浓度;反过来,其他药物也可能影响丙戊酸血药浓度,最典型的就是碳青霉烯类抗生素。 碳青霉烯类抗生素具有广谱抗菌活性,尤其对革兰氏阴性菌和厌氧菌具有强大活性,对于治疗感染性疾病患者至关重要。 是什么原因导致了这样的相互作用呢? 这两种药物在吸收、分布、代谢和排泄四个阶段都可能产生相互作用,最终导致丙戊酸钠血药浓度显著降低(具体机制目前尚未明确) 我们通过一张图来了解丙戊酸的药代动力学特征及两者相互作用(图 1.): 图 1. 丙戊酸的药代动力学特征及两者相互作用 图源:作者提供 该相互作用发生在使用碳青霉烯类抗生素 24 小时内,即使增加丙戊酸钠的剂量,其血清浓度依然在下降,说明这种相互作用与丙戊酸钠的每日给药剂量无关(图 2.)。 图 2. 图源:参考文献 1 患者停用碳青霉烯类抗生素后,随着丙戊酸钠的剂量增加,其血清浓度需 7 天才能恢复到初始丙戊酸钠浓度的 90%(图 3.)。 图 3. 图源:参考文献 1 研究表明,碳青霉烯类抗生素可使丙戊酸血药浓度减少 45%~95%,超过 50% 的患者出现癫痫发作。 美国食品药品管理局 ( FDA) 、欧洲药品管理局 ( EMA) 和我国《抗菌药物临床应用指导原则 2015 版》及各自的说明书中都指出,碳青霉烯类抗生素可能降低丙戊酸钠血药浓度,并导致癫痫发作,不推荐联合应用。 同时有文献报道,碳青霉烯类药物本身容易诱发癫痫,其中以亚胺培南为著。 图 4. 丙戊酸与美罗培南药物相互作用 图源:丁香园用药助手 APP 遇到这种情况,该如何做? 对于既往有癫痫病史并长期服用丙戊酸钠的患者,必须要选择使用碳青霉烯类药物时,需在综合患者实际病情及其他各方面因素的情况下谨慎管理: 1. 换用或加用另外一种抗癫痫药物是较为理想的选择。 选择替代性抗癫痫药应基于发作类型、副作用、药物相互作用以及患者相关因素。左乙拉西坦具有较低的药物相互作用风险,是丙戊酸钠的首选替代品。 苯妥英钠和其他酶诱导抗癫痫药物,包括苯巴比妥和卡马西平,由于其潜在的药物相互作用,并非丙戊酸钠的首选替代品。 2. 可以考虑选择使用指南中推荐的其他抗感染药物。 可以考虑使用替加环素或多粘菌素作为替代品,以覆盖 G- 菌;化脓性脑膜炎合并癫痫的患者而言,可考虑换用头孢噻肟、头孢曲松等血脑屏障穿透性较好的药物。 3. 不推荐增加丙戊酸钠的剂量。 研究表明两药的相互作用为非剂量依赖性,增加丙戊酸钠的剂量可能出现丙戊酸钠剂量相关性不良反应。 4. 对于癫痫发作风险低,短期接受碳青霉烯类抗生素治疗的患者,建议对丙戊酸钠进行血药浓度监测。 审稿专家 | 吴志勇 马鞍山市中心医院神经内科副主任医师 策划 | 时间胶囊 投稿 | [email protected] 题图 | 站酷海洛 参考文献: [1] Wu CC, Pai TY, Hsiao FY, Shen LJ, Wu FL. The Effect of Different Carbapenem Antibiotics (Ertapenem, Imipenem/Cilastatin,and Meropenem) on Serum Valproic Acid Concentrations. Ther Drug Monit. 2016;38(5):587-592. [2] Li Z, Gao W, Liu G, Zhang Z. Interaction between valproic acid and carbapenems: decreased plasma concentration of valproic acid and liver injury. Ann Palliat Med. 2021;10(5):5417-5424. doi:10.21037/apm-21-795. [3] Ishikawa T, Otaki H, Mizuta S, et al. Computational study of the competitive binding of valproic acid glucuronide and carbapenem antibiotics to acylpeptide hydrolase. Drug Metab Pharmacokinet. 2017;32(4):201-207. [4] Miranda Herrero MC, Alcaraz Romero AJ, Escudero Vilaplana V, et al. Pharmacological interaction between valproic acid and carbapenem: what about levels in pediatrics? Eur J Paediatr Neurol. 2015;19(2):155-161. [5] Suzuki E, Nakai D, Ikenaga H, et al. In vivo inhibition of acylpeptide hydrolase by carbapenem antibiotics causes the decrease of plasma concentration of valproic acid in dogs. Xenobiotica. 2016;46(2):126-131. [6] 唐莲, 沈爱荣, 沈奕, 等, 美罗培南致丙戊酸钠血药浓度降低的 3 例临床分析 [J]. 中国医院药学杂志,2012,32(1):6. [7] 邓晓媚, 吴妍, 唐祺, 等. 比阿培南导致丙戊酸血药浓度异常降低的两例病例分析与文献复习 [J]. 中国新药与临床杂志,2016,35(4):302—304. [8] 孙宜坤, 孔薇.1 例美罗培南对丙戊酸钠血药浓度的影响分析 [J]. 海峡药学,2021,33(01):203-204. 编辑: 王锦玥 版权声明本网站所有注明“来源:丁香园”的文字、图片和音视频资料,版权均属于丁香园所有,非经授权,任何媒体、网站或个人不得转载,授权转载时须注明“来源:丁香园”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系,我们将立即进行删除处理。同时转载内容不代表本站立场。 |
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