生物医药靶点赛道：p53
作者： Wind万得
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p53 的生理作用
由“抑癌基因” TP53 转录出的 p53 蛋白是人类生理健康的“守护者”，其任务是根据致癌基因激活、DNA 损伤等细胞应激信号，来控制每个细胞和整个生物体中所有过程的完整性和正确性。根据不同应激信号，p53 会通过促进特定细胞反应的基因转录，对生物进程发挥如促进细胞周期停滞、衰老、DNA 修复和细胞凋亡等作用。
从细胞周期停滞的角度来看，在正常的生理条件，应激细胞中的 p53 可以通过调节那些能诱导生长停滞的抑制蛋白表达来诱导细胞生长停滞。如在间期中通过调节 CDKN1A 基因的表达，使其转录出的 p21 蛋白阻止细胞周期进入 S 期、M 期等等。
从 DNA 修复的角度来看，对于进入了周期停滞的细胞，如果其 DNA 损伤属于可修复，p53 会促进 DDB2、PCNA、POLH 等 DNA 修复蛋白的转录，促进 DNA 的修复；如果 DNA 损伤属于不可修复，在正常的生理条件下，应激细胞中的 p53 可以转录上调死亡受体 FAS、死亡受体 5（DR5）的表达，诱导细胞的凋亡；或是通过反式激活促凋亡家族成员 Bax、Puma，促进抗凋亡 Bcl-2 家族成员的降解。
来源：《Tumor suppressor p53: Biology, signaling pathways, and therapeutic targeting》，ScienceDirect
p53 与癌症
p53 与癌症的关联主要是由于 TP53 基因突变所介导，其是人类癌症中突变概率最高的基因之一，在非小细胞肺癌（NSCLC）、胰腺癌、结肠癌等多数癌症中的突变概率超过 50%。TP53 突变的类型分为错义突变和截短突变，主要以前者为主。
图表 1：TP53 基因在各癌症类型中的基因改变情况
来源：cBioPortal，来觅数据整理
TP53 基因突变的后果主要有两种，第一种是 p53 抑癌功能的丧失（R175H、G245S、R248Q、R248W、S241F 等等），TP53 基因突变可以使 p53 丧失掉细胞周期停滞、抑制癌细胞生长、促进癌细胞衰老凋亡的功能；另外一种是突变后的p53在失去了抑癌功能的基础上，还获得了反而能够促进癌症细胞发展的功能（R175H、G245S、R248Q、R248W、S241F等等），主要体现在其于肿瘤微环境（TME）中通过上调对 PD-L1 的表达，弱化 CD8+ T 细胞介导的免疫反应；通过将 M1 型巨噬细胞转化为 M2 型来吸引调节性 T 细胞 Treg，进一步抑制 T 细胞介导的免疫反应；以及通过对 ULBP1 和 ULBP2 表达的下调，弱化NK自然杀伤细胞的细胞毒作用。
来源：《Drugging p53 in cancer: one protein, many targets》，Nature
相关疗法
尽管 p53 的极高突变几率使其成为一个极具吸引力的靶标，但在漫长的时间里 p53 一直被认为是“不可成药靶点”。鉴于野生型 p53 天然具备的“抑癌功能”，与大部分小分子靶向药所追求的“抑制靶蛋白活动”不同，靶向 p53 的疗法本质是使突变的 p53 蛋白重新获得其“抑癌功能”，或是通过抑制其他能够抑制野生型 p53 蛋白的靶点来间接保护 p53 “抑癌功能”的发挥。
目前针对 p53 的疗法主要分为小分子药物、免疫疗法以及基因疗法，背后的机制主要有三条路线：① 通过抑制野生型 p53（Wtp53）蛋白的抑制因子使 Wtp53 火力全开，如 Kartos Therapeutics 研发的 MDM2 小分子抑制剂 KRT-232 等；② 使突变型 p53（mutp53）蛋白重获其野生型时的“抑癌功能”，如目前对三氧化二砷（砒霜）的再试验；③ 在 mutp53- 癌细胞中通过抑制其上游成分强化对 mutp53 蛋白的降解。
图表 2：部分靶向 p53 的相关疗法及对应状态
来源：Nature，ClinicalTrails.gov，Wind 医药库，来觅数据整理
在小分子药物领域中，由于 p53 蛋白缺乏结合口袋且突变后稳定性下降，故目前正在研发中的小分子药物将部分重点聚焦在通过抑制其上下游游抑制因子达到对野生型 p53 “解除束缚”的作用。其背后的作用机制与广谱抗癌药相似，靶向 PD-1/PD-L1 的广谱抗癌药作用机制是通过抑制免疫检查点的活力使T细胞能“火力全开“的杀伤癌细胞，靶向 MDM2 等抑制因子的小分子药物具有类似的结果机制，比如其通过抑制其下游 E3 连接酶 MDM2 来阻止其与 p53 的结合以及后续蛋白酶体对 p53 的降解，使 p53 能够“火力全开“的抑制肿瘤细胞的发育。
在免疫疗法领域中，伴随着近年来的发展，部分研究者提出了通过 p53 衍生肽来触发免疫反应的免疫疗法。其背后的作用机制主要为利用正常细胞和癌细胞表面 MHC-I 中 p53 衍生肽的表达水平差异，使其能够被筛选出的 TCRm 抗体所识别，从而触发免疫反应。除此之外，多种疫苗形式的免疫疗法也逐步走入了临床阶段。
在基因疗法领域中，由深圳赛百诺基因研发的基因治疗产品“重组人 p53 腺病毒注射液”（今又生，Gendicine）是世界上第一款获批上市的基因治疗药物，也是迄今为止唯一获批上市的 p53 基因治疗药物。其于2003年获批用于治疗头颈部鳞状细胞癌（HNSCC），由正常人 p53 基因和改构的 5 型腺病毒基因重组而成，作用机制有病毒载体携带p53基因进入靶细胞内，使 p53 能在细胞核内调控与细胞凋亡相关的基因表达，以及抑制肿瘤血管生成、提高放疗及化疗药物敏感性等作用来杀伤肿瘤等等。然而，出生时光芒万丈的今又生随后因市场营销不足、创始人与资方矛盾加剧导致的长久专利之争、国内彼时创新药市场基础几乎为零等诸多内外部因素没有得到很好的发展，今又生商业价值的体现在 2008 年创始人出走后至今仍在进行中。
图表 3：历年来靶向 p53 的药物临床数量
来源：《Drugging p53 in cancer: one protein, many targets》，Nature
自 1970 年以来学术界以及产业界针对 p53 的成药尝试一直在进行中，且近 10 年伴随着药物筛选等技术的进步，靶向 p53 热度上升明显。鉴于p53的强大“守护者”功能以及它在多数癌症类型中的高突变概率，针对 p53 的临床试验多为联合用药试验，p53 具有如靶向 PD-1/L1 一般的广谱抗癌属性。据来觅数据库显示，目前国内厂商在 p53 靶点领域主要涉及的疗法为小分子抑制剂和基因疗法。
图表 4：部分直接/间接靶向 p53 的国产药企及其融资情况
来源：来觅数据
参考资料
1.《Drugging p53 in cancer: one protein, many targets》, 2022, Nature Reviews Drug Discovery
2.《p53 signaling in cancer progression and therapy》, 2021, BMC
3.《Heterogeneity of TP53 Mutations and P53 Protein Residual Function in Cancer: Does It Matter?》, 2020, Frontiers in Oncology
4.《Tumor suppressor p53: Biology, signaling pathways, and therapeutic targeting》, 2021, BBA