Nature | 阐明免疫球蛋白IgM被特异性受体FcμR识别的分子机制
作者： 葆力医学观察
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免疫球蛋白M (IgM)是在胚胎发育和体液免疫反应期间出现的第一个抗体。IgM以多种不同的形式存在。FcμR是哺乳动物中唯一的IgM特异性受体，可识别不同形式的IgM以调节不同的免疫反应。然而，潜在的分子机制仍然未知。
2023年3月22日，北京大学肖俊宇团队在Nature 在线发表题为“Immunoglobulin M perception by FcμR”的研究论文，该研究报道了FcμR对免疫球蛋白M的识别机制。该研究描述了FcμR-IgM相互作用的结构基础。作者发现两个FcμR分子与一个Fcμ-Cμ4二聚体相互作用，表明FcμR可以以2:1的化学计量量与膜结合的IgM结合。
进一步的分析表明，在IgM BCR中，FcμR结合位点是可访问的。相比之下，五聚体IgM可以募集4个FcμR分子在同一侧结合，从而促进FcμR低聚物的形成。其中一个FcμR分子占据了分泌成分的结合位点。然而，有4个FcμR分子与含有分泌成分的分泌IgM的另一侧结合，与FcμR在分泌IgM逆转录转运中的作用一致。这些结果揭示了FcμR对IgM识别的复杂机制。
IgM在体液免疫中是抵抗感染的第一道防线。血清中IgM的主要形式是五聚体(pIgM)，五个IgM单体通过连接链(J-chain)连接在一起。在没有J链的情况下，可以形成六聚体IgM。Fc附属物在IgM聚合物的形成和J链的结合中起着至关重要的作用。除了以聚合抗体形式发挥作用外，单体膜结合IgM (mIgM)与Igα(也称为CD79A)和Ig β(也称为CD79B)一起参与BCR复合物，并在抗原识别和B细胞激活中发挥关键作用。在mIgM中存在一个跨膜段，用于附属物的膜定位。不同类型的免疫球蛋白具有不同的Fc区域，这些区域被特定的Fc受体识别，从而引发不同的效应机制。pIgR的外结构域，被称为分泌成分(SC)，仍然与pIgM结合，导致分泌IgM (sIgM)复合物的形成。除pIgR外，人体内还存在另外两种IgM Fc (Fcμ)受体：FcαμR和FcμR。FcαμR参与IgM包被微生物的内化，与pIgR类似，FcαμR同时结合IgM和IgA。相比之下，FcμR仅与IgM结合，是哺乳动物中唯一的IgM特异性受体。
FcμR分子在R1-R4位点的结合可以减少另一侧FcμR分子的结合（图源自Nature ）FcμR以前被称为Toso或Faim3，在被证明是长期寻找的IgM Fc受体之前，它首次被鉴定为Fas介导的T细胞凋亡抑制剂。Fcmr敲除小鼠产生多种表型，提示FcμR在B细胞发育和免疫耐受中具有重要功能。FcμR还参与T细胞活化和T辅助细胞致病性。除了这些与淋巴细胞相关的功能外，FcμR还涉及骨髓细胞的激活及其对癌症的反应，尽管这一功能方面尚在争论中。此外，FcμR通过介导sIgM抗原复合物从粘膜的反向运输参与粘膜免疫。值得注意的是，FcμR在慢性淋巴细胞白血病B细胞上高度表达，使用IgM毒素缀合物或工程嵌合抗原受体T细胞靶向FcμR可以为慢性淋巴细胞白血病提供新的治疗策略。该研究描述了IgM特异性受体FcμR识别IgM的复杂机制。这些结果是进一步理解IgM难以捉摸的效应功能的重要步骤。原文链接：网页链接