多肽技术的旅程碑 —— 口服索玛鲁肽
作者： 肽研社
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前言
诺和诺德 $诺和诺德(NVO)$ 一直是糖尿病治疗领域的霸主，从胰岛素到GLP-1药物一路披荆斩棘，但是也面临着其他药厂的竞争压力。利拉鲁肽注射液（Victoza）2009年上市，其疗效碾压其他GLP-1药物，但随着GSK的Tanzeum（阿必鲁肽）、 礼来的Trulicity（杜拉鲁肽）、赛诺菲的Adlyxin（利西拉来）逐渐上市，诺和诺德也感受到了压力（图1）。
随着竞品上市特别是杜拉鲁肽的上市，利拉鲁肽增长开始乏力，值得注意的是2019年出现了-4.1%增长；从2014到2019年，年复合增长率为12.38%。而 礼来的杜拉鲁肽则增长迅速，并且2019年已超过利拉鲁肽；从2014到2019年，CAGR为171.97%，占GLP-1药物榜首。
图1.利拉鲁肽年销售额及增长率
图2.杜拉鲁肽年销售额及增长率
一 | 索马鲁肽
从结构上来看，相对于利拉鲁肽，索马鲁肽最大的改变是赖氨酸侧链上增加了两个AEEA，并把棕榈酸换成了十八烷二酸，同时将第8位丙氨酸换成了Aib，这样大大延长了索马鲁肽的半衰期。
图3.索马鲁肽和利拉鲁肽结构对比
二 | 索马鲁肽注射液Ozempic
诺和诺德的GLP-1研发管线丰富，随着每周一次的Ozempic（索马鲁肽）在2017年12月5日获得FDA批准上市，公司压力顿减。短短两年时间，索马鲁肽在2019年的销售额已达到16.4亿美元，CAGR达到148.06%（图4）。
由于 诺和诺德对其产品信心满满，公司大胆开展了头对头临床：Ozempic与 礼来的Trulicity的头对头临床研究显示，使用0.5mg和1.0mg索马鲁肽的患者，HbA1c分别下降了1.5%和1.8%，显著优于杜拉鲁肽。而使用0.75和1.5mg（两个批准剂量）Trulicity的患者HbA1c只降低1.1%和1.4%。索马鲁肽的减重效果也更显著，两个剂量分别减重4.6g和6.5kg，而Trulicity的两个剂量仅减重2.3g和3.0kg。
图4.索玛鲁肽（Ozempic）年销售额及增长率
三 | 口服索马鲁肽Rybelsus
虽然Ozempic上市了， 诺和诺德远远不满足于仅仅推出注射版的索马鲁肽，于是从2008年起，公司就开始研发口服版的索马鲁肽。2008年，诺和诺德与Emisphere公司签订合作协议，Emisphere公司将授权诺和诺德使用Eligen®技术以开发GLP-1类似物口服制剂，包括87M$研发费用加销售里程碑费用。
Eligen®技术使用N-[(2-羟基苯甲酰)胺基)]辛酸钠（SNAC）与生物药物非共价结合，通过加强肠上皮细胞膜的流动性和药物及载体的跨膜运输，增加药物在胃肠道的吸收。由于SNAC作为小肠吸收促进剂，而索马鲁肽的生物利用度仍然不高，仅为0.5-1.0%，导致口服剂量比注射剂量大得多。同时SNAC对于药物通过小肠壁没有选择性通过，所以口服索马鲁肽需要服用前空腹6小时，服用后空腹半小时。即早上起床后口服较好。口服索马鲁肽的其作用机制见下图：
图5.口服索马鲁肽的其作用机制图
2019年9月20日，FDA批准 诺和诺德的口服索马鲁肽（NDA213051）上市，其适应症是结合饮食控制和运动，以改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。2020年1月16日，FDA更新了Rybelsus(NDA213182)降低心血管风险的标签，PIONEER 6心血管临床试验表明，Rybelsus治疗组较安慰剂组能够显著降低患者MACE风险（HR 0.79）。
接受Rybelsus治疗的患者较安慰剂至少发生一次MACE的比例为3.8％，而安慰剂组这一数值为4.8％，到达了非劣效性的主要终点。口服索马鲁肽商品名为Rybelsus，包括三种剂量规格3、7和14mg。该药是全球首个也是唯一一个口服胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂药物。FDA的批准基于如下临床试验结果：PIONEER1-10临床显示，口服索马鲁肽可以降低HbA1c 1.0-1.8%。
图6.口服索马鲁肽降血糖效果
PIONEER1-10临床显示，口服索马鲁肽降低体重2.0-5.0kg。
图7.口服索马鲁肽减重效果
1.头对头试验
诺和诺德对口服索马鲁肽信心很足，分别与市场主流的口服降糖药——恩格列净，西他列汀，同时也与杜拉鲁肽注射剂和利拉鲁肽注射剂分别进行了头对头试验。
1) 与恩格列净头对头试验PIONEER 2研究发现，干预26周和52周后，索玛鲁肽组患者的HbA1c变化值均为-1.3%，恩格列净组患者为-0.9%。减重方面，口服索马鲁肽26周和52周体重降低3.8kg，恩格列净26周减重3.7kg，52周减重3.6kg。
2) 与西他列汀头对头试验PIONEER 3研究发现，相比于西他列汀治疗组，7和14mg 索马鲁肽治疗组HbA1c（分别减少0.3%和0.5%）和体重（分别减少1.6kg和2.5kg）下降幅度更为显著。3mg组与高剂量索马鲁肽组相比，在降低HbA1c方面无显著差异。78周时，14mg索马鲁肽组在2项主要重点方面均优于西他列汀。
3) 与利拉鲁肽头对头试验PIONEER 4研究结果显示，干预26周后，索玛鲁肽组患者的糖化血红蛋白变化值为-1.2%，利拉鲁肽组患者为-1.1%，安慰剂组为-0.2%；口服索玛鲁肽相比于皮下注射利拉鲁肽有显著非劣性，且相比于安慰剂有显著优势。
4)与杜拉鲁肽头对头临床试验试验PPIONEER 10研究结果显示，纳入试验的日本2型糖尿病成人患者分别每日口服索马鲁肽（索马鲁肽）、每周一次皮下注射度拉鲁肽（杜拉鲁肽），或二者分别联合一种口服降糖药。结果显示，口服索马鲁肽与 礼来的度拉鲁肽相比，索马鲁肽治疗组患者的HbA1c（糖化血红蛋白）和体重的下降幅度更大，不良事件的数量也较低。
图8.口服索马鲁肽头对头试验
口服索马鲁肽的主要不良反应仍是胃肠道反应，恶心发生率约为15~20%，多短暂且为轻中度，多发生在早期剂量调整阶段。未发现其他安全性问题，如低血糖、急性肾损伤、视网膜病变或胰腺炎等。
2.费用
从使用各类GLP-1控制血糖药物的费用来看，索马鲁肽同样具有优势：当血糖控制到Hb1Ac≤6.5时，口服索马鲁肽费用约为$17383，注射索马鲁肽约为$15430，而杜拉鲁肽需要20217美元，利拉鲁肽为$24818。索马鲁肽经济性优势明显。
图9. GLP-1药物费用
四 | 口服索马鲁肽的幕后英雄Emisphere Technology
Emisphere Technology是一家位于美国新泽西的创新性技术平台公司，其愿景是将注射剂转化为口服制剂的领导者。公司前身是1986年成立的Clinical technologies，由于经营不善，1990年转为专门研发口服药物传输系统的技术公司，1991年更名为Emisphere Technology。
1.技术平台Eligen®
Emisphere Technology的口服制剂技术平台为Eligen®，是多肽以及蛋白质口服技术。公司开发了1000多个能够通过小肠壁的小分子量吸收促进剂——N-乙酰化α-氨基酸库，即Eligen®。SNAC（N-[(2-羟基苯甲酰)胺基)]辛酸钠）是其拳头产品，2009年获得了FDA的GRAS认证；还包括5-CNAC、4-CNAB、E414和SNAD（见图）。
图10.Eligen技术平台
2.Eligen®作用机制
Eligen®可以使用其吸收促进剂与渗透性差的药物形成弱非共价结合。生产过程中，吸收促进剂与API使用常规制药方法混合在一起，简单经济并且容易放大。该技术可以适用于多种剂型，包括片剂、胶囊剂、溶液剂和混悬剂，也可广泛应用于胰岛素、鲑降钙素、PTH，生长激素以及GLP-1类药物的口服剂型的开发。
对于Eligen®的作用机制，目前还存在争议。主要猜想的机制是亲脂性药物分子和载体混合物既不通过调节紧密连接，也不造成肠道上皮显著干扰而实现跨细胞吸收。这种复合物在渗透后通过一种未被破译的机理解离进而发挥药物的药理作用。对于多肽药物来说，多肽和载体的组合在低pH下不溶解，从而降低了肽在胃和十二指肠中降解的敏感性。而在pH较高的空的小肠中，复合物可以溶解但是仍然保持共价键连接直到穿过顶端膜。通常情况下，大多数样品中Tmax在给药1个小时内即可迅速吸收有效载荷和载体。
图11.Eligen®作用机理
Emisphere Technology在1990年以后一直发展不顺利，1998年和 礼来合作开发PTH和hGH，但是都已失败告终，后来和Novartis合作开发PTH、sCT和hGH，但是2012年诺华也放弃了这些项目。直到2010年与 诺和诺德合作开发GLP-1，尤其是索马鲁肽，Emisphere Technology才算迎来高光时刻。随着2015年口服索马鲁肽II期临床获得成功，加上自己的Eligen®B12TM获批上市，公司发展走上了快车道。但是很可惜，公司在2017年8月11日从OTCBB退市，成为了一家非上市公司。
3.Eligen®优势
Eligen®技术平台采用的是Emisphere Technology专利小分子药物载体，利用药物载体与药物形成的复合物，跨肠细胞膜后分离进而发挥药物药理作用，此种技术与优势在于：
1) 药物载体如索马鲁肽用的SNAC无药理活性，并且不要对索马鲁肽分子本身进行化学修饰，对药物分子相容性好；
2) 不会造成透膜性损伤，也不需要添加其他的试剂，可以独立实现药物跨细胞膜运输；
3) 可以显著提高药物的生物利用度；
4) 能适用于多种剂型，比如片剂，胶囊，口服溶液和混悬剂；
5) 安全性高，比如SNAC在2009年获得FDA的GRAS认证；
6) 用的药物载体价格便宜，易于商业化。
图12.Eligen优势
4.Eligen®专利
在欧洲专利局Espacenet网站查询，Emisphere Technology在美国目前有专利129篇，最早的两篇载体专利US5650386和US6242495分别在2015年和2017年失效。SNAC化合物专利早已过期，但是Emisphere Technology针对此化合物申请了一系列用途、制备方法、晶型等专利，来达到延长专利保护期限目的。在中国，Emisphere Technology用“爱密斯菲尔科技公司”名称来申请专利，主要是以SNAC这个药物载体来申请的相关专利，用SOOPAT数据库进行查询，共有授权专利19篇，驳回4篇，视撤5篇，未交年费4篇，实审阶段3篇，共35篇。在中国有权的最早一篇是关于SNAC多晶型的专利CN200580013993.5。
表1.Eligen®专利情况
五 | 结论
长期以来，多肽药物的主流剂型一直是注射剂，虽然随着技术发展，注射剂从每天几次给药到现在的每周给药，病人每天要忍受注射疼痛以及高昂的治疗费用，例如每周一次杜拉鲁肽，在美国CVS每支价格是929美元，而口服索马鲁肽每片26美元，每周为26*7=182美元。而其他常见的口服双胍类药物或者磺脲类药物，也容易引起肝肾损伤。
所以口服索马鲁肽的上市，除了药物本身降糖效果和减肥效果比其他GLP-1类药物具有显著的优势之外，价格也是相对比较亲民。当然，相对于其他口服降糖药，价格相对较高，同时由于对口服要求较高，也会影响到其患者接受度。当然心血管获益方面，口服索马鲁肽FDA已批准其在此方面的标签更改，比其他DPP-4、SGLT-2等有优势。
诺和诺德在糖尿病治疗领域研发管线一直走在前列，通过引进一些成熟技术扩展其在糖尿病方面的应用，有效缩短了研发时间，加速产品上市，保持在此领域的竞争优势一直是诺和诺德的目标。