Sionna：开发新型CFTR靶向小分子药物，向百亿美元“重磅药物”发起挑战
作者： 医药魔方
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医药魔方《创星》栏目，根据PharmaInvest独有的评分系统，筛选最值得关注的一批“创新之星”，从科学基础、技术优势、研发潜力等多个维度，洞悉新锐公司获资本青睐的原因，同时，也将总结同领域的全球竞争概况，辅助国内创新药同行的决策判断。
2019年一部名叫《五尺天涯》的电影在美国上映，讲述了一位患有罕见病的女孩在医院治疗过程中，与患有同样病症的男孩相识相知，共同与疾病作斗争的故事。电影中男女主角所患有的疾病即是一种称为“囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）”的罕见病。这是一种会影响患者呼吸系统和消化系统的致命性的罕见遗传病，是由于囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）的基因突变所导致。当CFTR基因突变时，会导致CFTR蛋白功能失调，机体内氯化物在细胞内外的转移会受到干扰，从而导致患者各个器官形成稠厚的黏液，影响器官的正常功能。根据囊性纤维化基金会（CFF）的统计数据，目前全球范围内约有7万例CF患者，其中美国的患者人数就超过3万例。
尽管引起CF的突变种类非常多，但在过去的几十年中，CF领域的药物研发还是取得了很大的进展，这其中 Vertex医药公司占据了非常重要的地位。早在十年前，Vertex就为CF患者带来了第一个针对囊性纤维化相关基因突变的药物。2012年，依伐卡托（ivacaftor）获得美国FDA批准，成为第一个从根本上治疗CF的药物，主要针对G551D突变的CF患者；2015年，Vertex的另一款CF组合药物Orkambi（lumacaftor/ ivacaftor）获批，可针对双拷贝F508del突变的CF患者；2018年，Vertex开发的第3种对因治疗CF疾病的组合药物Symdeko（tezacaftor/ivacaftor）获批，为携带残留功能突变的CF患者提供了更多选择；2019年，CF患者迎来了里程碑式的一刻，Vertex开发的创新疗法Trikafta（elexacaftor/ tezacaftor/ ivacaftor）获FDA批准上市，这是一款具有治疗90% CF患者潜力的突破性疗法，可以将CF从进行性疾病转变为更易于控制的慢性疾病，并被《Science》杂志评为2019年度十大科学突破。
Trikafta自上市以来，累计销售额已达到近100亿美元，仅2021年的销售额就达到近60亿美元，可见其市场空间还是非常大的。然而，尽管这些药物已经为多数CF患者提供了对因治疗的药物选择，但目前的疗法尚无法完全恢复患者CFTR蛋白的正常功能，对于这一未被满足的需求，新兴的治疗思路与技术也层出不穷。
2022年4月19日，一家专注于CFTR靶向新型小分子药物开发的公司Sionna Therapeutics宣布完成了1.11亿美元的B轮融资，该轮融资是由知名风投机构奥博资本领投，RA Capital、Atlas Venture等知名机构以及囊性纤维化基金会（CFF）跟投。其中值得一提的是，在针对CF的药物开发过程中，CFF在其中扮演了非常重要的角色。最初在1989年，CFTR基因也是在CFF的资助下被发现并报道，后来CFF又支持了多款针对CF药物的开发与上市，这次CFF的跟投也足以看出基金会对该公司的重视。
来源：Sionna
Sionna公司成立于2019年，公司着眼于CF药物开发的终极目标是使患者CFTR功能完全正常化。由于大多数CF患者都携带F508del突变，该突变位于CFTR蛋白的NBD1结构域内，会严重破坏CFTR的稳定性和功能，并阻止其正常运输到细胞表面。目前的疗法并未完全纠正F508del-CFTR和其他类似突变的不稳定性。因此，针对这一目前仍遥不可及的目标，Sionna公司积极布局了其专有的技术与产品管线，他们采取的策略是针对NBD1结构域来开发CF小分子药物。
CFTR蛋白的NBD1结构域在CFTR向细胞表面的折叠和运输中起到关键作用，NBD1也一直被认为是一个“无法成药”的靶点。Sionna公司正在开发的小分子疗法，旨在通过稳定NBD1结构域来恢复CFTR的功能，以实现CFTR功能的完全正常化，这是现有的CF调节剂缺乏的关键机制，也是Sionna公司当前最具亮点的一项技术创新。
Sionna公司管线（来源：Sionna）
Sionna目前正在开发针对NBD1的CFTR调节剂以及其他的互补调节剂，公司计划在未来12月内为其第一个NBD1靶向项目SION-638和靶向ICL4的项目SION-109提交IND申请。临床预测性CF模型已证明Sionna的NBD1靶向小分子与其他互补调节剂结合有可能使F508del-CFTR蛋白的功能和稳定性正常化。此轮融资也将帮助Sionna将其核心管线进一步推向临床。
Sionna首席医疗官Charlotte McKee博士（来源：Sionna）
Sionna的领导团队在CF药物开发方面有着非常丰富的经验，公司的首席医疗官Charlotte McKee博士曾在 Vertex公司担任CF药物临床开发副总裁，参与了Vertex多个CF重磅产品的开发，拥有20多年的临床试验和药物开发经验，因此无疑是Sionna公司的中坚力量。资深的领导团队结合突破性的治疗技术，将为Sionna公司的产品开发奠定坚实的基础，该公司未来的产品开发进展也非常值得期待 。
已上市针对CF的CFTR靶向药物（来源：医药魔方NextPharma）
开发针对CF的CFTR靶向药物的主要玩家（来源：医药魔方NextPharma）
根据医药魔方NextPharma数据库，目前共有7款针对CF的CFTR靶向药物获批上市，均为 Vertex公司开发。除此之外，针对CF的在研CFTR靶向药物大都还处在临床早期阶段。目前国内仅有3家企业布局了CF这一疾病领域，其中仑胜医药与优锐医药的相关产品均为许可引进，目前分别处于I期与Ⅱ期临床阶段，另一家公司为朗煜医药，其原研的针对CF的药品管线已授权给Path BioAnalytics公司，目前处在Ⅱ期临床阶段。
当前国内布局CF领域的企业为数不多的原因其实也与国内CF患者的数量密切相关，由于CF的发病率具有种族差异，在白种人中发病率相对较高，而在亚洲人中发病率很低，因此CF在国内就成为更为罕见的疾病。对于这部分罕见病患者来说，也需要更多国产新药的开发。
除小分子药物之外，目前针对CF疾病也出现了很多其他的前沿技术，例如通过递送编码CFTR的 mRNA或利用编码核酸酶的mRNA（如CRISPR-Cas9和gRNA）的基因编辑疗法来治疗CF等等，也希望这些新兴技术能够为国内的药物开发提供更多新的思路。
$药明康德(SH603259)$ $恒瑞医药(SH600276)$ $创胜集团-B(06628)$
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